2010年第30卷
第9期, 1383～1386
有 机 化 学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 30, 2010 No. 9, 1383～1386
* E-mail: guoliang222@yahoo.com.cn
Received October 13, 2009; revised January 28, 2010; accepted April 22, 2010.
1384
有 机 化 学 Vol. 30, 2010
Scheme 1
综合以上文献以及文献[8～11], 以乙酰丙酸乙酯(2)为起始原料, 经过环合、溴代、消除、重铬酸钾氧化、酯化、POCl3氯代6步反应合成6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1). 合成路线见Scheme 2. 该路线原料易得, 成本低廉, 反应操作简单, 总收率达到42%. 可规模化制备. 其结构经H NMR, MS确定, 熔点与文献报道一致
.
1
乙酰丙酸乙酯为工业级, 其余实验试剂均为市售分析或化学级. 1.2 合成方法
1.2.1 4,5-二氢-6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(3)的合成
向500 mL三颈瓶中置入乙酰丙酸乙酯(2) 100.0 g (0.6944 mol), 95%乙醇200 mL, 冰水浴下缓慢加入水合肼41.62 g (0.8324 mol), 加热回流1 h, 冷却, 析出固体, 抽滤, 得白色片状晶体69.24 g, 滤液减压蒸去大部分溶剂, 置于冰箱中冷冻, 又析出5.86 g白色晶体, 干燥, 共得75.10 g白色固体3, 收率96%. m.p. 69～71 (℃文献 值[7,9]: 收率98%, m.p. 70～71 )℃; LC-MS m/z: 113.1 [M＋1]＋, 135.1 [M＋23]＋.
1.2.2 6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(5)的合成
将4,5-二氢-6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(3) 60.0 g (0.5358 mol)置入1000 mL三颈瓶中, 加冰醋酸200 mL溶解, 冰水浴下缓慢滴入液溴30 mL (0.5812 mol), 滴完后缓慢升温至回流, 加热回流10 min, 减压蒸去溶剂剩余大约80 mL, 加入无水乙酸钠34.38 g (0.5812 mol), 悬浊液加热回流1 h. 溶剂减压蒸馏除去, 残余物倒入冰水中, 析
Scheme 2
出白色固体, 抽滤, 干燥得49.50 g产物5, 收率84%. m.p. 129～131 (℃文献值[7,9]: 收率80%, m.p. 130～131 ℃); LC-MS m/z: 111.0 [M＋1]＋, 133.0 [M＋23]＋, 243.0 [2M＋23]＋.
1.2.3 6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸(6)的合成
在带机械搅拌的2000 mL三颈瓶中, 加入5 mL 10%稀硝酸, 98%浓硫酸500 mL, 化合物5 49.50 g (0.4545 mol), 冰盐浴冷却至－5 , ℃少量多次加入重铬酸钾268.4 g (0.9090 mol), 加完后拆去冰盐浴, 30 ℃下搅拌2 h, 反应液由橙红色变为墨绿色, 并有棕色气体放出. 搅拌下将反应液倒入2000 g碎冰中, 析出大量白色固体, 抽滤, 干燥得粗产物54.12 g. 用水重结晶得
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
ARX–300 核磁共振仪(TMS为内标物, 瑞士Bruker公司), 6120液质联用仪(美国Agilent公司), DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(河南巩义英峪予华仪器厂), X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司), D-971型无级调速机械搅拌器(郑州长城科工贸易有限公司).
No. 9
陆秀宏等：6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成
1385
39.45 g白色粉末6. 收率62%, m.p. 256～259 (℃文献 值[10]: 收率68%, m.p. 257 ℃); LC-MS m/z: 141.0 [M＋ 1], 162.9 [M＋23].
1.2.4 6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(7)的合成
在500 mL三颈瓶加入化合物6 39.45 g (0.2818 ＋
＋
能取得满意的效果. 反应条件对产率的影响见表1.
表1 氧化反应条件对收率的影响
Table 1 Effect of oxidation reaction conditions on the yield K2CrO7/equiv.
/ V10% HNO3•m/ Temp./Yielda/VH2SO4•m55
(mL•g－1) (mL•g－1) ℃ %
mol), 甲醇300 mL, 浓硫酸5 mL, 回流反应24 h, 反应液由混浊变为澄清, 减压蒸去溶剂, 得到白色固体, 缓缓加入水200 mL, 抽滤, 干燥得42.63 g白色固体7, 收率98%. m.p. 185～186 (℃文献值[10]: m.p. 186 ℃); LC-MS m/z: 155.1 [M＋1]＋, 177.1 [M＋23]＋. 1.2.5 6-氯-哒嗪-3-甲酸甲酯(1)的合成
向500 mL三颈瓶中加入POCl3 200 mL, 冰盐浴下分批加入化合物7 40 g (0.2597 mol), 搅拌至常温, 常温搅拌4 h, 反应液由淡黄色悬浊液变为黑色溶液, 待反应液温度降到常温, 升温至50 ℃反应10 h, 减压回收POCl3 126 mL, 搅拌下将残余物倾至1000 g碎冰中, 析出棕色固体, 抽滤得土褐色粗产物52.37 g, 乙醇重结晶得38.44 g白色针状结晶1, 收率86%. m.p. 148～149 ℃(文献值[11]: m.p. 149 ℃); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.09 (s, 1H), 7.68 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J＝8.5 Hz, 1H); LC-MS m/z: 173.0 [M＋1]＋
, 195.0 [M＋23]＋
, 196.9 [M＋23]＋
同位素峰.
2 结果与讨论
试验发现乙酰丙酸乙酯与水合肼环合时, 水合肼与乙酰丙酸乙酯的物质的量比以1∶1.2为宜, 增加水合肼投料量产率无明显提高, 减少其投料量收率下降.
在合成6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(5)时, 因为反应产生大量HBr气体, 需要缓慢滴加溴, 否则容易冲料. 4,5-二氢-6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(3)与溴素反应后, 容易形成6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(5)的氢溴酸盐, 文献[7], [9]溴代消除后抽滤出产品, 干燥后再用醋酸钠游离出5. 本文省去这一操作, 减压蒸去部分溶剂后, 直接加入醋酸钠反应, 可减少处理过程中的损失, 提高了收率.
在合成6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸(6)时, 据文献[10]采用10%的稀硝酸作氧化剂就能得到产物, 但是收率太低. 我们在重复时收率也很低. 另外该文献报道采用浓硫酸作溶剂, 重铬酸钾作氧化剂, 50 ℃下反应2 h, 收率能达到60%. 我们按照此条件重复时, 反应结束后将反应液倾至碎冰中后, 固体析出较少, 不能达到文献的收率. 考虑到可能是反应温度太高导致哒嗪环被破坏, 因而收率较低. 降低反应温度延长反应时间, TLC监测反应进行不完全, 也不能得到文献的收率. 实验发现在反应液里加入少量稀硝酸并在较低的温度下反应
1.0 5.0 — 50 18 1.0 10.0 —
50 20
1.2 5.0 0.1 30 59 1.2 10.0 0.1 30 62 1.4 5.0 0.1 30 54 1.4 10.0
0.1 50 8
a
Yield was accounted after recrystallization.
3 结论
本文设计改进了6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成工艺, 起始原料廉价易得, 经6步反应总收率达到42%, 反应对设备的要求很低, 后处理简单, 分离纯化容易, 且相对于当前的市场情况有一定的成本优势, 可规模化生产, 这对于有广泛用途的哒嗪衍生物的制备有重要意义. 另外在氧化不稳定环的甲基成羧基时, 加入少量稀硝酸可以增强氧化能力, 使反应温度降低, 从而减少环被破坏, 拓宽了该类型反应的应用.
References
1 Liu, G.; Lynch, K. J.; Freeman, J.; Liu, B.; Xin, Z.; Zhao, H.
Y.; Serby, D. M.; Kym, R. P.; Suhar, S. T.; Smith, T. H.; Cao, N.; Yang, R. J.; Janis, S. R.; Krauser, A. J.; Cepa, P. S.; Beno, A. D.; Sham, L. H.; Collins, A. C.; Surowy, K. T.; Camp, S. H. J. Med. Chem. 2007, 50, 3086.
2 Wu, Z. G. WO 2009092278, 2009 [Chem. Abstr. 2009, 151,
221187].
3 Kondo, S.; Okita, H.; Okamura, D.; Itakura, S.; Suzuki, J.;
Iwaski, K.; Murakami, H. WO 2008056608, 2008 [Chem. Abstr. 2008, 148, 531100].
4 Hu, F. Z.; Chang, Y. Q.; Zhu, Y. Q.; Liu, B.; Zhou, X. M.;
Yang, H. Z. Chin. J. Org. Chem. 2007, 27, 593 (in Chinese). (胡芳中, 常永强, 朱有全, 刘斌, 皱小毛, 杨华铮, 有机化学, 2007, 27, 593.)
5 Bessard, Y.; Cretta, R.; Eggel, M. WO 2001007416, 2001
[Chem. Abstr. 2001, 134, 131545].
6 Olsen, G. A.; Dahl, O.; Nielsen, E. P. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2004, 14, 1551.
7 Wang, Q. C.; Zhang, Y. F.; Wang, L. M. Chin. J. Pharm.
1990, 21, 556 (in Chinese).
(王秋长, 张毓凡, 王利民, 中国医药工业杂志, 1990, 21, 556.)
8 Mourad, E. A.; Wise, S. D.; Townsend, B. L. J. Heterocycl.
Chem. 1992, 29, 1583.
1386
有 机 化 学 Vol. 30, 2010
9 Yang, H. Z.; Xu, H.; Zhou, X. M.; Hu, F. Z.; Liu, B.; Yang,
X. F. CN 1676518, 2005 [Chem. Abstr. 2006, 144, 412521]. 10 Homer, F. R.; Gregory, H.; Overend, W. G.; Wiggins, F. L. J. Chem. Soc. 1948, 2195.
11 Garfunkle, J.; Ezzili, C.; Rayl, J. T.; Hochstatter, G. D.;
Hwang, I.; Boger, L. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 4392.
(Y0910131 Zhao, X.; Lu, Z.)
2010年第30卷
第9期, 1383～1386
有 机 化 学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 30, 2010 No. 9, 1383～1386
* E-mail: guoliang222@yahoo.com.cn
Received October 13, 2009; revised January 28, 2010; accepted April 22, 2010.
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有 机 化 学 Vol. 30, 2010
Scheme 1
综合以上文献以及文献[8～11], 以乙酰丙酸乙酯(2)为起始原料, 经过环合、溴代、消除、重铬酸钾氧化、酯化、POCl3氯代6步反应合成6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1). 合成路线见Scheme 2. 该路线原料易得, 成本低廉, 反应操作简单, 总收率达到42%. 可规模化制备. 其结构经H NMR, MS确定, 熔点与文献报道一致
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1.2.1 4,5-二氢-6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(3)的合成
向500 mL三颈瓶中置入乙酰丙酸乙酯(2) 100.0 g (0.6944 mol), 95%乙醇200 mL, 冰水浴下缓慢加入水合肼41.62 g (0.8324 mol), 加热回流1 h, 冷却, 析出固体, 抽滤, 得白色片状晶体69.24 g, 滤液减压蒸去大部分溶剂, 置于冰箱中冷冻, 又析出5.86 g白色晶体, 干燥, 共得75.10 g白色固体3, 收率96%. m.p. 69～71 (℃文献 值[7,9]: 收率98%, m.p. 70～71 )℃; LC-MS m/z: 113.1 [M＋1]＋, 135.1 [M＋23]＋.
1.2.2 6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(5)的合成
将4,5-二氢-6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(3) 60.0 g (0.5358 mol)置入1000 mL三颈瓶中, 加冰醋酸200 mL溶解, 冰水浴下缓慢滴入液溴30 mL (0.5812 mol), 滴完后缓慢升温至回流, 加热回流10 min, 减压蒸去溶剂剩余大约80 mL, 加入无水乙酸钠34.38 g (0.5812 mol), 悬浊液加热回流1 h. 溶剂减压蒸馏除去, 残余物倒入冰水中, 析
Scheme 2
出白色固体, 抽滤, 干燥得49.50 g产物5, 收率84%. m.p. 129～131 (℃文献值[7,9]: 收率80%, m.p. 130～131 ℃); LC-MS m/z: 111.0 [M＋1]＋, 133.0 [M＋23]＋, 243.0 [2M＋23]＋.
1.2.3 6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸(6)的合成
在带机械搅拌的2000 mL三颈瓶中, 加入5 mL 10%稀硝酸, 98%浓硫酸500 mL, 化合物5 49.50 g (0.4545 mol), 冰盐浴冷却至－5 , ℃少量多次加入重铬酸钾268.4 g (0.9090 mol), 加完后拆去冰盐浴, 30 ℃下搅拌2 h, 反应液由橙红色变为墨绿色, 并有棕色气体放出. 搅拌下将反应液倒入2000 g碎冰中, 析出大量白色固体, 抽滤, 干燥得粗产物54.12 g. 用水重结晶得
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
ARX–300 核磁共振仪(TMS为内标物, 瑞士Bruker公司), 6120液质联用仪(美国Agilent公司), DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(河南巩义英峪予华仪器厂), X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司), D-971型无级调速机械搅拌器(郑州长城科工贸易有限公司).
No. 9
陆秀宏等：6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成
1385
39.45 g白色粉末6. 收率62%, m.p. 256～259 (℃文献 值[10]: 收率68%, m.p. 257 ℃); LC-MS m/z: 141.0 [M＋ 1], 162.9 [M＋23].
1.2.4 6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(7)的合成
在500 mL三颈瓶加入化合物6 39.45 g (0.2818 ＋
＋
能取得满意的效果. 反应条件对产率的影响见表1.
表1 氧化反应条件对收率的影响
Table 1 Effect of oxidation reaction conditions on the yield K2CrO7/equiv.
/ V10% HNO3•m/ Temp./Yielda/VH2SO4•m55
(mL•g－1) (mL•g－1) ℃ %
mol), 甲醇300 mL, 浓硫酸5 mL, 回流反应24 h, 反应液由混浊变为澄清, 减压蒸去溶剂, 得到白色固体, 缓缓加入水200 mL, 抽滤, 干燥得42.63 g白色固体7, 收率98%. m.p. 185～186 (℃文献值[10]: m.p. 186 ℃); LC-MS m/z: 155.1 [M＋1]＋, 177.1 [M＋23]＋. 1.2.5 6-氯-哒嗪-3-甲酸甲酯(1)的合成
向500 mL三颈瓶中加入POCl3 200 mL, 冰盐浴下分批加入化合物7 40 g (0.2597 mol), 搅拌至常温, 常温搅拌4 h, 反应液由淡黄色悬浊液变为黑色溶液, 待反应液温度降到常温, 升温至50 ℃反应10 h, 减压回收POCl3 126 mL, 搅拌下将残余物倾至1000 g碎冰中, 析出棕色固体, 抽滤得土褐色粗产物52.37 g, 乙醇重结晶得38.44 g白色针状结晶1, 收率86%. m.p. 148～149 ℃(文献值[11]: m.p. 149 ℃); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.09 (s, 1H), 7.68 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J＝8.5 Hz, 1H); LC-MS m/z: 173.0 [M＋1]＋
, 195.0 [M＋23]＋
, 196.9 [M＋23]＋
同位素峰.
2 结果与讨论
试验发现乙酰丙酸乙酯与水合肼环合时, 水合肼与乙酰丙酸乙酯的物质的量比以1∶1.2为宜, 增加水合肼投料量产率无明显提高, 减少其投料量收率下降.
在合成6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(5)时, 因为反应产生大量HBr气体, 需要缓慢滴加溴, 否则容易冲料. 4,5-二氢-6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(3)与溴素反应后, 容易形成6-甲基-3(2H)-哒嗪酮(5)的氢溴酸盐, 文献[7], [9]溴代消除后抽滤出产品, 干燥后再用醋酸钠游离出5. 本文省去这一操作, 减压蒸去部分溶剂后, 直接加入醋酸钠反应, 可减少处理过程中的损失, 提高了收率.
在合成6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸(6)时, 据文献[10]采用10%的稀硝酸作氧化剂就能得到产物, 但是收率太低. 我们在重复时收率也很低. 另外该文献报道采用浓硫酸作溶剂, 重铬酸钾作氧化剂, 50 ℃下反应2 h, 收率能达到60%. 我们按照此条件重复时, 反应结束后将反应液倾至碎冰中后, 固体析出较少, 不能达到文献的收率. 考虑到可能是反应温度太高导致哒嗪环被破坏, 因而收率较低. 降低反应温度延长反应时间, TLC监测反应进行不完全, 也不能得到文献的收率. 实验发现在反应液里加入少量稀硝酸并在较低的温度下反应
1.0 5.0 — 50 18 1.0 10.0 —
50 20
1.2 5.0 0.1 30 59 1.2 10.0 0.1 30 62 1.4 5.0 0.1 30 54 1.4 10.0
0.1 50 8
a
Yield was accounted after recrystallization.
3 结论
本文设计改进了6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成工艺, 起始原料廉价易得, 经6步反应总收率达到42%, 反应对设备的要求很低, 后处理简单, 分离纯化容易, 且相对于当前的市场情况有一定的成本优势, 可规模化生产, 这对于有广泛用途的哒嗪衍生物的制备有重要意义. 另外在氧化不稳定环的甲基成羧基时, 加入少量稀硝酸可以增强氧化能力, 使反应温度降低, 从而减少环被破坏, 拓宽了该类型反应的应用.
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2 Wu, Z. G. WO 2009092278, 2009 [Chem. Abstr. 2009, 151,
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3 Kondo, S.; Okita, H.; Okamura, D.; Itakura, S.; Suzuki, J.;
Iwaski, K.; Murakami, H. WO 2008056608, 2008 [Chem. Abstr. 2008, 148, 531100].
4 Hu, F. Z.; Chang, Y. Q.; Zhu, Y. Q.; Liu, B.; Zhou, X. M.;
Yang, H. Z. Chin. J. Org. Chem. 2007, 27, 593 (in Chinese). (胡芳中, 常永强, 朱有全, 刘斌, 皱小毛, 杨华铮, 有机化学, 2007, 27, 593.)
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9 Yang, H. Z.; Xu, H.; Zhou, X. M.; Hu, F. Z.; Liu, B.; Yang,
X. F. CN 1676518, 2005 [Chem. Abstr. 2006, 144, 412521]. 10 Homer, F. R.; Gregory, H.; Overend, W. G.; Wiggins, F. L. J. Chem. Soc. 1948, 2195.
11 Garfunkle, J.; Ezzili, C.; Rayl, J. T.; Hochstatter, G. D.;
Hwang, I.; Boger, L. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 4392.
(Y0910131 Zhao, X.; Lu, Z.)