泰 山 医 学 院 学 报
JOURNAL OF TAISHAN M EDICAL COLLEGE Vol. 25 No. 6 2004
685
糖尿病血管内皮功能损伤的
发病机制研究进展
李卫红, 吴同果, 高美常
(泰山医学院附属医院心血管内科, 山东泰安 271000)
关键词:糖尿病; 血管; 内皮功能
中图分类号:R587. 1 文献标识码:A 文章编号:1004 7115(2004) 0685 03 研究资料证实, 早发而快速发展的动脉粥样硬化是导致糖尿病具有高致残率和病死率的主要原因[1]。血管内皮功能损伤是动脉粥样硬化的始动环节, 也是糖尿病血管病变的病理生理基础, 但其发病机制尚不完全清楚。近年来, 国内外关于糖尿病血管内皮功能损伤的分子机制、发病环节及影响因素等方面的研究很多, 为临床预防和治疗糖尿病血管内皮功能损伤提供了重要理论依据和靶点。1 糖尿病血管内皮功能损伤的分子机制1. 1 一氧化氮活性与糖尿病血管内皮功能损伤
目前人们公认内皮源性一氧化氮(endothelium derived nitr ic oxide, eNO ) 在调节血管内皮功能方面起核心作用
[2]
损, 此结果提示在糖尿病患者可能存在血管平滑肌细胞对NO 敏感性降低。
1. 2 血管内皮细胞超极化因子与糖尿病血管内皮功能损伤
糖尿病时血管内皮细胞超极化因子(endothelium deriv ed hyperpolarizing factor, EDHF) 介导的血管舒张功能严重受损, 但关于其病理生理的资料极少。2002年, Inkster 等人[10]在研究一种被称为T rientine 的金属螯合物对糖尿病大鼠肠系膜血管内皮依赖性血管舒张功能的影响时发现, 利用一氧化氮合酶抑制剂阻断NO 作用后, T rientine 对内皮依赖性血管舒张功能异常仍有65%的预防和50%的治疗作用, 此作用被认为是由EDHF 介导的, 故提出单纯EDHF 活性降低或合并NO 活性降低对糖尿病微血管并发症的发生具有重要意义。
1. 3 内皮素 1活性与糖尿病血管内皮功能损伤
研究发现, 糖尿病患者存在血浆内皮素 1(endothelin 1, ET 1) 水平升高, 而且血浆ET 1水平升高与糖尿病大血管及微血管病变均有密切关系[11, 12]。Kanie 等[13]在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠长期应用ET 受体拮抗剂J 104132, 观察其对血管内皮功能损伤的影响, 发现J 104132可显著改善糖尿病大鼠内皮依赖性血管舒张功能, 同时显著降低糖尿病大鼠体内超氧阴离子水平, 表明糖尿病时ET 1除了通过自身生成增多破坏了ET 1/NO 平衡而导致内皮依赖性血管舒张功能受损, 还可能通过增加超氧阴离子生成而使损伤进一步加重。
1. 4 血管紧张素∀活性与糖尿病血管内皮功能损伤
大量人体及动物实验证实, 糖尿病时血浆及组织中血管紧张素∀(ang iotensin ∀, Ang ∀) 水平升高, 而且Ang ∀水平升高与糖尿病血管并发症有关[14]。Ang ∀本身是强烈的缩血管物质; 另外有研究表明A ng ∀可通过对NA D(P) H 氧化酶亚单位表达的转录上调, 增加N AD (P) H 氧化酶活性, 从而促进局部超氧化物生成, 而使N O 合成和释放减少, 导致血管内皮功能损伤[15]。
2 糖尿病血管内皮功能损伤的发病环节2. 1 氧化应激与糖尿病血管内皮功能损伤
,
是机体对抗动脉粥样硬化的第一道防线[3]。在动物实验及人体研究中均已证实, 糖尿病状态下存在NO 活性降低[4, 5], 但其机制尚不完全清楚。糖尿病时机体内NO 活性降低的可能机制包括: N O 合成减少:有动物实验结果显示, 糖尿病大鼠的主动脉受乙酰胆碱(acetylcho line, Ach) 刺激后产生NO 量及血浆中左旋精氨酸(L arginine, L Arg) 含量均较正常对照明显减少, 同时表现为内皮依赖性血管舒张功能减退, 经给予外源性L A rg 其功能改善[4], 提示糖尿病时可能由于内皮细胞受损和/或内皮细胞A ch 受体下调导致N O 合成减少, 同时N O 前体物质L Arg 减少可能也参与导致NO 合成不足; 另外有报道, 在高血糖状态下一氧化氮合酶的重要辅因子四氢生物蝶呤(tetrahy drobiopterin, BH4) 被氧化修饰而导致内皮源性一氧化氮合酶(endothelium der ived nitr ic ox ide synthase, eNOS) 解偶联, 解偶联的eNOS 生成的是超氧化物而不是NO [6], 即eN OS 功能障碍导致NO 合成减少; 研究还发现, 持续高血糖可促进高级糖基化终产物(adv anced g lycation end products, A GE) 生成, 后者可通过受体途径使内皮细胞合成NO 减少[7]。 N O 灭活增加:有报道在高血糖状态下体内超氧化物生成增多[8], 后者可迅速与NO 发生反应而导致N O 灭活; 另外, 高血糖引起的AGE 生成也可使NO 灭活增加[9]。! NO 受体缺陷:Van Etten 等[3]研究叶酸对2型糖尿病患者NO 依赖性血管舒张功能的影响时发现, 2型糖尿病患者同时存在内皮非依赖性血管舒张功能轻度受
作者简介:李卫红(1971#) , 女, 山东泰安人, 主治医师, 在读硕士。主要从事老年心血管疾病的治疗与研究。
泰 山 医 学 院 学 报
686
JOURNAL OF TAISHAN M EDICAL COLL EGE Vol. 25 No. 6 2004
目前已证实氧化应激在糖尿病大血管及微血管并发症的发生中起关键作用, 并且其造成血管损伤的早期表现就是进行性内皮功能障碍。最近的研究结果进一步证实, 高血糖通过线粒体电子传递链介导的超氧化物生成增多, 可能是激活参与糖尿病血管病变的其他几个途径(包括多元醇途径、A GE 的生成、蛋白激酶C 的激活及己糖胺途径) 的首要和最关键的环节[16]。N AD(P) H 氧化酶是人类血管中超氧化物的一个重要来源。研究发现, 在糖尿病患者的血管中存在NAD(P) H 氧化酶亚单位P 22phox 、P 47phox 、及P 67phox 等水平增高, 这被认为与糖尿病状态下血管内超氧化物生成增多有关[17]。另有研究结果显示, 糖尿病患者血管中内皮源性超氧化物的生成可被外源性一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L NAM E) 所抑制, 提示eN OS 是糖尿病血管中超氧化物的另一个重要来源[17]。氧自由基如超氧阴离子生成增加可迅速与NO 发生反应而导致NO 灭活增加; 超氧化物还可能通过使BH4氧化修饰而影响eNOS 活性, 使血管内皮细胞合成NO 减少[6]。
2. 2 高级糖基化终产物与糖尿病血管内皮功能损伤
A GE 是持续性高血糖引起还原糖与游离氨基酸发生非酶促反应而形成的不可逆性非酶糖化反应产物。目前认为, A GE 及其与受体的相互作用是糖尿病血管病变的重要发病环节之一
[18]
有叠加作用。3. 3 血脂异常
在糖尿病患者常伴有不同程度的高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症, 而高密度脂蛋白胆固醇(HDL ch) 却常降低, 即产生所谓的∃糖尿病脂代谢紊乱%。高胆固醇血症与动脉粥样硬化的相关性早已得到广泛认识。近年来人们开始重视氧化修饰性脂蛋白在血管病变中的作用。有证据表明, 高胆固醇血症致血管内皮功能损伤时, 氧化修饰型低密度脂蛋白(ox idized low density lipoprotein, ox LDL ) 可能起关键作用[24]。研究还发现, 一种新的富含胆固醇的脂蛋白#血浆脂蛋白( ) 与血管内皮功能损伤有关, 其机制尚不清楚, 氧化型血浆脂蛋白( ) 可能起重要作用[25]。另外有研究结果表明, 高胆固醇血症可刺激内源性NOS 抑制剂非对称性二甲基精氨酸(asy mmetric dimethy larginine, ADM A ) 合成增加, 从而使NO 合成减少, 导致血管内皮功能损伤[26]。高甘油三酯血症与动脉粥样硬化的关系尚有争议。3. 4 高同型半胱氨酸血症
目前认为, 血浆总同型半胱氨酸(total homocysteine, tHcy) 水平升高是促进糖尿病患者发生大血管及微血管并发症的影响因素之一[27, 28]。高同型半胱氨酸血症(hyper homo cysteinemia, HHcy) 增加血管疾病危险的机制目前尚不清楚, 但多数学者认为HHcy 导致了血管内皮功能损伤[29]。HHcy 导致糖尿病血管内皮功能损伤的机制十分不明确。有人提出HHcy 通过使内源性一氧化氮合酶抑制剂ADM A 积聚及氧化应激增强而导致血管内皮功能损伤[29]; 还有学者提出Hcy 与A GE 在促进血管内皮功能损伤方面有协同作用[27]。4 糖尿病微血管病变与血管内皮功能损伤的关系
糖尿病微血管病变主要表现在肾、视网膜、神经和心肌组织, 尤以糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变为重要。糖尿病状态下, 血管内皮功能损伤不仅参与大血管病变#动脉粥样硬化的发生, 也参与微血管病变的发生。
M attock 等[30]经研究发现2型糖尿病患者微量白蛋白尿与冠心病之间有密切关系, 推测二者有共同的发病基础#血管内皮功能损伤。故微量白蛋白尿不仅可用以判断早期糖尿病肾病, 它还是广泛血管内皮功能损伤的一种临床表现。Hofmann 等[28]在探讨HHcy 与血管内皮功能损伤关系的研究中发现HHcy 与糖尿病肾病有关。HHcy 可能通过氧化应激损伤血管内皮功能, 进而影响了肾小球功能。黄晓波等人[31]新近用静脉心肌声学造影在急性高血糖犬冠脉微血管内皮功能减退模型活体实验中观察到了无动脉粥样硬化而仅表现血管内皮功能减退时的冠脉微循环功能减退情况。
综上所述, 目前认为糖尿病血管内皮功能损伤是糖尿病大血管及微血管病变的始动环节及病理生理基础, 而糖尿病血管内皮功能损伤又是多种影响因素作用于不同发病环节、影响多种分子机制的结果。这些研究结果为我们临床及时、合理地预防和治疗糖尿病血管并发症提供了理论依据。参考文献:
[1] Vinik AI, Vi nik E. Preventi on of the complications of diabetes
。A GE 可直接和/或间接通过与血管内皮细胞
上的AGE 受体结合而介导氧自由基生成增加[19], 从而使NO 灭活增加; 体外研究还发现AGE 与其受体结合后激活NF B, 使N F B 调控基因表达增强, 导致血管内皮细胞NO 合成减少而ET 1合成增多
[7]
。
3 糖尿病血管内皮功能损伤的影响因素3. 1 高血糖
作为糖尿病的共同特征, 高血糖是参与导致糖尿病血管内皮功能损伤的不同发病机制及发病环节的一个重要影响因素。前瞻性研究结果显示, 糖尿病患者的长期血糖控制情况是血管病变的预报因子
[8]
。高血糖损害的重要靶器官是
[16]
血管内皮, 但其机制尚不完全清楚。大多数学者认为高血糖通过介导超氧化物生成增多而引起氧化应激
及通过生成
A GE [18]两个重要环节导致血管内皮功能损伤。近年来研究结果强调了糖尿病患者餐时血糖波动及餐后高血糖对糖尿病血管并发症的影响。有证据表明, 在2型糖尿病患者餐时血糖波动是糖尿病血管病变危险的决定性影响因素, 也是整个血糖控制的关键3. 2 高血压
研究资料显示, 高血压显著增加糖尿病患者的致残率和病死率
[21]
[20]
。
。在英国前瞻性糖尿病研究(U K PDS) 中发现, 严
[22]
格控制血压较严格控制血糖对于降低2型糖尿病患者心血管疾病危险性效果更显著
。高血压参与糖尿病血管疾病
[23]
发病的机制至今未明。M ichael 等的研究结果显示, 在合
并有高血压和2型糖尿病的患者, 其内皮依赖性血管舒张功能与健康对照者及单独患有高血压或糖尿病的患者相比均有显著减退, 提示高血压的存在对糖尿病血管内皮功能损伤
泰 山 医 学 院 学 报
JOURNAL OF TAISHAN M EDICAL COLLEGE Vol. 25 No. 6 2004[J]. Am J M anag Care, 2003, 9(suppl) :S63 80; quiz S 81 84. [2] M oncada S, Palmer RM J, Riggs EA. Ni tric oxide:physiology,
pathophysiology and pharmacology[J]. Pharmacol Rev, 1991, 43:109 142.
[3] Van Etten RW, de Koning EJ, Verhaar M C, et al. Impaired NO
dependent vasodilation in patients w ith Type ∀(non insulin de pendent) di abetes m ellitus is restored by acute administration of fo l ate[J]. Diabetologia, 2002, 45:1004 1010.
[4] Pieper GM , Siebeneich W, M oore G, et al. Reversal by L argi
ni n e of a dysfunctional arginine/nitric oxide pathway in the en dothelium of the genetic diabetic BB rat[J ]. Diabetologia, 1997, 40:910 915.
[5] M cveigh GE, Brennan GM , Johns on GD, et al. Impai red en
dothelium dependent and i n dependent vasodilation in patients w ith type 2(non insulin dependent) diabetes mellitus[J]. Diabetologia, 1992, 35:771 776.
[6] M ilstien S, Katusic Z. Oxidation of tetrahydrobiopterin by perox
ynitrite:Implications for vascular endothelial dysfunction [J ]. Bi ochem Biophys Res Commun, 1999, 263:681 684.
[7] Bierhaus A, Illmer T , Kasper M , et al. Advanced glycation end
products(AGE) m ediated induction of ti ssue factor in cultured en dothelial cells is dependent on RAGE[J]. Circulation, 1997, 96:2262 2271.
[8] Nishikawa T, Edeis tein D, Du X L, et al. Normali zing mitochon
drial superoxide producti on blocks three pathw ays of hypergly caemic damage[J]. Nature, 2000, 404:787 790.
[9] Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products
quench n i tric oxide an d mediate defective en dothelium dependent vasodilation in experiment diabetes [J]. J Cli n Invest, 1991, 87:432 438.
[10] Inkster M E, Cotter M A, Cameron NE. Effect of trientien, a
metal chelator, on defective endotheli um dependent relaxation i n th e mesenteric vasculature of diabeti c rats [J ]. Free Radic Res, 2002, 36:1091 1099.
[11] 郭立新, 汪恕萍, 钱庆文. 内皮素转换酶 内皮素系统与2型糖
尿病大血管病变关系的研究[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2002, 18:20 23.
[12] 胡蜀红, 张建华, 蔡仕林. 糖尿病视网膜病变与血浆内皮素的
关系[J]. 临床荟萃, 2003, 18:677 678.
[13] Kanie N, Kamata K. Effects of chron i c administration of the
novel endothelin antagonist J 104132on endothelial dysfunction i n streptozotocin induced diabetic rat [J ]. Br J Pharmacol, 2002, 135:1935 1942.
[14] Anderson S. Role of local and systemic angiotensi n in diabetic
rend disease[J]. Kidney Int S uppl, 1997, 63:S107 110.
[15] M ollnau H , W endt M , Szocs K, et al. Effects of angiotensin ∀
infusion on the expression and function of NAD(P) H oxidase and components of nitric oxide/cGM P signaling[J ]. C i rc Res, 2002, 90:E58 65.
[16] Ceri ello A. New insights on oxidative stress and diabetic compli
cations may lead to a %causal %antioxidant therapy [J ]. Diabetes
Care, 2003, 26:1589 1596.
[17] Guzik T J, M ussa S, Gastaldi D, et al. M echanisms of increased
vascular s uperoxide production in human di abetes mel li tus:Role of NAD(P) H oxidase and endotheli al nitric oxide synthase[J ]. Cir culati on, 2002, 105:1656 1662.
[18] S chimidt AM , Yan S D, Wautier JL, et al. Activati on of recep
tor for advanced glycation end products:a mechan i sm for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis [J]. Circ Res, 1999, 84:489 497.
[19] Ceriello A. Hyperglycemia:the bridge betw een non enzymatic
glycati on and oxidative stress in the pathogenesis of di abetic com pli cati ons[J]. Diabetes Nutr M etab, 1999, 12:42 46.
[20] Paolisso G, Rizzo M R, Barbieri M. Cardiovascular risk in type 2
diabetics an d pharmacological regulation of mealti me glucose ex cursi ons[J]. Diabetes M etab, 2003, 29(4pt1) :335 340. [21] S ow ers JR, E pstein M. Di abetes mellitus and associated hyper
tensi on, vascular disease, and nephropathy:an update[J ]. Hyper tensi on, 1995, 26(pt1) :869 879.
[22] UKPDS Group. UK Prospective diabetes S tudy 38:tight blood
pressure control and risk of macrovascular and microvascular com pli cati ons i n type 2diabetes[J]. BM J, 1998, 317:703 713. [23] M ichael P, M alte K, Peter R, et al. Addi tive effect of coexistent
type 2diabetes and arteri al hypertension on en dothelial dysfunc tion in resistance arteries of forearm vascular [J ]. Angiology, 2000, 51:545 554.
[24] 徐雅琴, 张均华, 唐朝枢. 氧化型低密度脂蛋白与血管内皮细
胞损伤[J]. 心血管病学进展, 2000, 21:26 29.
[25] Pati U , Pati N. Lipoprotein( ) , atherosclerosis and apolipopro
tei n ( ) gene polymorphism[J ].M ol Genet M etab, 2000, 71:87 92.
[26] Yu X, Li Y, Xiong Y. Increase of an endogenous inhibitor of n i
tric oxide synthesis in serum of high cholesterol fed rabbi ts [J ]. Life Sci, 1994, 54:753 758.
[27] Okada E, Oida K, Tada H, et al. Hyperhomocystei nemia is a
risk factor for coronary arteriosclerosis in Japanese patients w ith type 2di abetes[J]. Diabetes Care, 1999, 22:484 490.
[28] Hofmann M A, Kohl B, Zumbach M S, et al. Hyperhomo
cystei nemia and endothelial dysfunction in IDDM [J ]. Diabetes Care, 1997, 20:1880 1886.
[29] S ydow K, S chw edhelm E, Arakaw a N, et al. ADM A and oxida
tive stres s are responsible for endothelial dysfunction in hyperho mocysteinemia:effects of L arginine and B vitamins[J]. Cardio vasc Res, 2003, 57:244 252.
[30] M attock M B, Bames DJ, Virberti GC, et al. M icroalbumi nuria
and coronary heart disease in NIDDM :an incidence s tudy[J]. Di abetes, 1998, 11:1786 1792.
[31] 黄晓波, 刘伊丽, 查道刚, 等. 静脉心肌声学造影早期检测冠脉
微血管内皮功能障碍的实验研究[J ]. 中国超声医学杂志, 2002, 5:321 323.
(收稿日期 2004 08 29)
687
泰 山 医 学 院 学 报
JOURNAL OF TAISHAN M EDICAL COLLEGE Vol. 25 No. 6 2004
685
糖尿病血管内皮功能损伤的
发病机制研究进展
李卫红, 吴同果, 高美常
(泰山医学院附属医院心血管内科, 山东泰安 271000)
关键词:糖尿病; 血管; 内皮功能
中图分类号:R587. 1 文献标识码:A 文章编号:1004 7115(2004) 0685 03 研究资料证实, 早发而快速发展的动脉粥样硬化是导致糖尿病具有高致残率和病死率的主要原因[1]。血管内皮功能损伤是动脉粥样硬化的始动环节, 也是糖尿病血管病变的病理生理基础, 但其发病机制尚不完全清楚。近年来, 国内外关于糖尿病血管内皮功能损伤的分子机制、发病环节及影响因素等方面的研究很多, 为临床预防和治疗糖尿病血管内皮功能损伤提供了重要理论依据和靶点。1 糖尿病血管内皮功能损伤的分子机制1. 1 一氧化氮活性与糖尿病血管内皮功能损伤
目前人们公认内皮源性一氧化氮(endothelium derived nitr ic oxide, eNO ) 在调节血管内皮功能方面起核心作用
[2]
损, 此结果提示在糖尿病患者可能存在血管平滑肌细胞对NO 敏感性降低。
1. 2 血管内皮细胞超极化因子与糖尿病血管内皮功能损伤
糖尿病时血管内皮细胞超极化因子(endothelium deriv ed hyperpolarizing factor, EDHF) 介导的血管舒张功能严重受损, 但关于其病理生理的资料极少。2002年, Inkster 等人[10]在研究一种被称为T rientine 的金属螯合物对糖尿病大鼠肠系膜血管内皮依赖性血管舒张功能的影响时发现, 利用一氧化氮合酶抑制剂阻断NO 作用后, T rientine 对内皮依赖性血管舒张功能异常仍有65%的预防和50%的治疗作用, 此作用被认为是由EDHF 介导的, 故提出单纯EDHF 活性降低或合并NO 活性降低对糖尿病微血管并发症的发生具有重要意义。
1. 3 内皮素 1活性与糖尿病血管内皮功能损伤
研究发现, 糖尿病患者存在血浆内皮素 1(endothelin 1, ET 1) 水平升高, 而且血浆ET 1水平升高与糖尿病大血管及微血管病变均有密切关系[11, 12]。Kanie 等[13]在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠长期应用ET 受体拮抗剂J 104132, 观察其对血管内皮功能损伤的影响, 发现J 104132可显著改善糖尿病大鼠内皮依赖性血管舒张功能, 同时显著降低糖尿病大鼠体内超氧阴离子水平, 表明糖尿病时ET 1除了通过自身生成增多破坏了ET 1/NO 平衡而导致内皮依赖性血管舒张功能受损, 还可能通过增加超氧阴离子生成而使损伤进一步加重。
1. 4 血管紧张素∀活性与糖尿病血管内皮功能损伤
大量人体及动物实验证实, 糖尿病时血浆及组织中血管紧张素∀(ang iotensin ∀, Ang ∀) 水平升高, 而且Ang ∀水平升高与糖尿病血管并发症有关[14]。Ang ∀本身是强烈的缩血管物质; 另外有研究表明A ng ∀可通过对NA D(P) H 氧化酶亚单位表达的转录上调, 增加N AD (P) H 氧化酶活性, 从而促进局部超氧化物生成, 而使N O 合成和释放减少, 导致血管内皮功能损伤[15]。
2 糖尿病血管内皮功能损伤的发病环节2. 1 氧化应激与糖尿病血管内皮功能损伤
,
是机体对抗动脉粥样硬化的第一道防线[3]。在动物实验及人体研究中均已证实, 糖尿病状态下存在NO 活性降低[4, 5], 但其机制尚不完全清楚。糖尿病时机体内NO 活性降低的可能机制包括: N O 合成减少:有动物实验结果显示, 糖尿病大鼠的主动脉受乙酰胆碱(acetylcho line, Ach) 刺激后产生NO 量及血浆中左旋精氨酸(L arginine, L Arg) 含量均较正常对照明显减少, 同时表现为内皮依赖性血管舒张功能减退, 经给予外源性L A rg 其功能改善[4], 提示糖尿病时可能由于内皮细胞受损和/或内皮细胞A ch 受体下调导致N O 合成减少, 同时N O 前体物质L Arg 减少可能也参与导致NO 合成不足; 另外有报道, 在高血糖状态下一氧化氮合酶的重要辅因子四氢生物蝶呤(tetrahy drobiopterin, BH4) 被氧化修饰而导致内皮源性一氧化氮合酶(endothelium der ived nitr ic ox ide synthase, eNOS) 解偶联, 解偶联的eNOS 生成的是超氧化物而不是NO [6], 即eN OS 功能障碍导致NO 合成减少; 研究还发现, 持续高血糖可促进高级糖基化终产物(adv anced g lycation end products, A GE) 生成, 后者可通过受体途径使内皮细胞合成NO 减少[7]。 N O 灭活增加:有报道在高血糖状态下体内超氧化物生成增多[8], 后者可迅速与NO 发生反应而导致N O 灭活; 另外, 高血糖引起的AGE 生成也可使NO 灭活增加[9]。! NO 受体缺陷:Van Etten 等[3]研究叶酸对2型糖尿病患者NO 依赖性血管舒张功能的影响时发现, 2型糖尿病患者同时存在内皮非依赖性血管舒张功能轻度受
作者简介:李卫红(1971#) , 女, 山东泰安人, 主治医师, 在读硕士。主要从事老年心血管疾病的治疗与研究。
泰 山 医 学 院 学 报
686
JOURNAL OF TAISHAN M EDICAL COLL EGE Vol. 25 No. 6 2004
目前已证实氧化应激在糖尿病大血管及微血管并发症的发生中起关键作用, 并且其造成血管损伤的早期表现就是进行性内皮功能障碍。最近的研究结果进一步证实, 高血糖通过线粒体电子传递链介导的超氧化物生成增多, 可能是激活参与糖尿病血管病变的其他几个途径(包括多元醇途径、A GE 的生成、蛋白激酶C 的激活及己糖胺途径) 的首要和最关键的环节[16]。N AD(P) H 氧化酶是人类血管中超氧化物的一个重要来源。研究发现, 在糖尿病患者的血管中存在NAD(P) H 氧化酶亚单位P 22phox 、P 47phox 、及P 67phox 等水平增高, 这被认为与糖尿病状态下血管内超氧化物生成增多有关[17]。另有研究结果显示, 糖尿病患者血管中内皮源性超氧化物的生成可被外源性一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L NAM E) 所抑制, 提示eN OS 是糖尿病血管中超氧化物的另一个重要来源[17]。氧自由基如超氧阴离子生成增加可迅速与NO 发生反应而导致NO 灭活增加; 超氧化物还可能通过使BH4氧化修饰而影响eNOS 活性, 使血管内皮细胞合成NO 减少[6]。
2. 2 高级糖基化终产物与糖尿病血管内皮功能损伤
A GE 是持续性高血糖引起还原糖与游离氨基酸发生非酶促反应而形成的不可逆性非酶糖化反应产物。目前认为, A GE 及其与受体的相互作用是糖尿病血管病变的重要发病环节之一
[18]
有叠加作用。3. 3 血脂异常
在糖尿病患者常伴有不同程度的高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症, 而高密度脂蛋白胆固醇(HDL ch) 却常降低, 即产生所谓的∃糖尿病脂代谢紊乱%。高胆固醇血症与动脉粥样硬化的相关性早已得到广泛认识。近年来人们开始重视氧化修饰性脂蛋白在血管病变中的作用。有证据表明, 高胆固醇血症致血管内皮功能损伤时, 氧化修饰型低密度脂蛋白(ox idized low density lipoprotein, ox LDL ) 可能起关键作用[24]。研究还发现, 一种新的富含胆固醇的脂蛋白#血浆脂蛋白( ) 与血管内皮功能损伤有关, 其机制尚不清楚, 氧化型血浆脂蛋白( ) 可能起重要作用[25]。另外有研究结果表明, 高胆固醇血症可刺激内源性NOS 抑制剂非对称性二甲基精氨酸(asy mmetric dimethy larginine, ADM A ) 合成增加, 从而使NO 合成减少, 导致血管内皮功能损伤[26]。高甘油三酯血症与动脉粥样硬化的关系尚有争议。3. 4 高同型半胱氨酸血症
目前认为, 血浆总同型半胱氨酸(total homocysteine, tHcy) 水平升高是促进糖尿病患者发生大血管及微血管并发症的影响因素之一[27, 28]。高同型半胱氨酸血症(hyper homo cysteinemia, HHcy) 增加血管疾病危险的机制目前尚不清楚, 但多数学者认为HHcy 导致了血管内皮功能损伤[29]。HHcy 导致糖尿病血管内皮功能损伤的机制十分不明确。有人提出HHcy 通过使内源性一氧化氮合酶抑制剂ADM A 积聚及氧化应激增强而导致血管内皮功能损伤[29]; 还有学者提出Hcy 与A GE 在促进血管内皮功能损伤方面有协同作用[27]。4 糖尿病微血管病变与血管内皮功能损伤的关系
糖尿病微血管病变主要表现在肾、视网膜、神经和心肌组织, 尤以糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变为重要。糖尿病状态下, 血管内皮功能损伤不仅参与大血管病变#动脉粥样硬化的发生, 也参与微血管病变的发生。
M attock 等[30]经研究发现2型糖尿病患者微量白蛋白尿与冠心病之间有密切关系, 推测二者有共同的发病基础#血管内皮功能损伤。故微量白蛋白尿不仅可用以判断早期糖尿病肾病, 它还是广泛血管内皮功能损伤的一种临床表现。Hofmann 等[28]在探讨HHcy 与血管内皮功能损伤关系的研究中发现HHcy 与糖尿病肾病有关。HHcy 可能通过氧化应激损伤血管内皮功能, 进而影响了肾小球功能。黄晓波等人[31]新近用静脉心肌声学造影在急性高血糖犬冠脉微血管内皮功能减退模型活体实验中观察到了无动脉粥样硬化而仅表现血管内皮功能减退时的冠脉微循环功能减退情况。
综上所述, 目前认为糖尿病血管内皮功能损伤是糖尿病大血管及微血管病变的始动环节及病理生理基础, 而糖尿病血管内皮功能损伤又是多种影响因素作用于不同发病环节、影响多种分子机制的结果。这些研究结果为我们临床及时、合理地预防和治疗糖尿病血管并发症提供了理论依据。参考文献:
[1] Vinik AI, Vi nik E. Preventi on of the complications of diabetes
。A GE 可直接和/或间接通过与血管内皮细胞
上的AGE 受体结合而介导氧自由基生成增加[19], 从而使NO 灭活增加; 体外研究还发现AGE 与其受体结合后激活NF B, 使N F B 调控基因表达增强, 导致血管内皮细胞NO 合成减少而ET 1合成增多
[7]
。
3 糖尿病血管内皮功能损伤的影响因素3. 1 高血糖
作为糖尿病的共同特征, 高血糖是参与导致糖尿病血管内皮功能损伤的不同发病机制及发病环节的一个重要影响因素。前瞻性研究结果显示, 糖尿病患者的长期血糖控制情况是血管病变的预报因子
[8]
。高血糖损害的重要靶器官是
[16]
血管内皮, 但其机制尚不完全清楚。大多数学者认为高血糖通过介导超氧化物生成增多而引起氧化应激
及通过生成
A GE [18]两个重要环节导致血管内皮功能损伤。近年来研究结果强调了糖尿病患者餐时血糖波动及餐后高血糖对糖尿病血管并发症的影响。有证据表明, 在2型糖尿病患者餐时血糖波动是糖尿病血管病变危险的决定性影响因素, 也是整个血糖控制的关键3. 2 高血压
研究资料显示, 高血压显著增加糖尿病患者的致残率和病死率
[21]
[20]
。
。在英国前瞻性糖尿病研究(U K PDS) 中发现, 严
[22]
格控制血压较严格控制血糖对于降低2型糖尿病患者心血管疾病危险性效果更显著
。高血压参与糖尿病血管疾病
[23]
发病的机制至今未明。M ichael 等的研究结果显示, 在合
并有高血压和2型糖尿病的患者, 其内皮依赖性血管舒张功能与健康对照者及单独患有高血压或糖尿病的患者相比均有显著减退, 提示高血压的存在对糖尿病血管内皮功能损伤
泰 山 医 学 院 学 报
JOURNAL OF TAISHAN M EDICAL COLLEGE Vol. 25 No. 6 2004[J]. Am J M anag Care, 2003, 9(suppl) :S63 80; quiz S 81 84. [2] M oncada S, Palmer RM J, Riggs EA. Ni tric oxide:physiology,
pathophysiology and pharmacology[J]. Pharmacol Rev, 1991, 43:109 142.
[3] Van Etten RW, de Koning EJ, Verhaar M C, et al. Impaired NO
dependent vasodilation in patients w ith Type ∀(non insulin de pendent) di abetes m ellitus is restored by acute administration of fo l ate[J]. Diabetologia, 2002, 45:1004 1010.
[4] Pieper GM , Siebeneich W, M oore G, et al. Reversal by L argi
ni n e of a dysfunctional arginine/nitric oxide pathway in the en dothelium of the genetic diabetic BB rat[J ]. Diabetologia, 1997, 40:910 915.
[5] M cveigh GE, Brennan GM , Johns on GD, et al. Impai red en
dothelium dependent and i n dependent vasodilation in patients w ith type 2(non insulin dependent) diabetes mellitus[J]. Diabetologia, 1992, 35:771 776.
[6] M ilstien S, Katusic Z. Oxidation of tetrahydrobiopterin by perox
ynitrite:Implications for vascular endothelial dysfunction [J ]. Bi ochem Biophys Res Commun, 1999, 263:681 684.
[7] Bierhaus A, Illmer T , Kasper M , et al. Advanced glycation end
products(AGE) m ediated induction of ti ssue factor in cultured en dothelial cells is dependent on RAGE[J]. Circulation, 1997, 96:2262 2271.
[8] Nishikawa T, Edeis tein D, Du X L, et al. Normali zing mitochon
drial superoxide producti on blocks three pathw ays of hypergly caemic damage[J]. Nature, 2000, 404:787 790.
[9] Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products
quench n i tric oxide an d mediate defective en dothelium dependent vasodilation in experiment diabetes [J]. J Cli n Invest, 1991, 87:432 438.
[10] Inkster M E, Cotter M A, Cameron NE. Effect of trientien, a
metal chelator, on defective endotheli um dependent relaxation i n th e mesenteric vasculature of diabeti c rats [J ]. Free Radic Res, 2002, 36:1091 1099.
[11] 郭立新, 汪恕萍, 钱庆文. 内皮素转换酶 内皮素系统与2型糖
尿病大血管病变关系的研究[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2002, 18:20 23.
[12] 胡蜀红, 张建华, 蔡仕林. 糖尿病视网膜病变与血浆内皮素的
关系[J]. 临床荟萃, 2003, 18:677 678.
[13] Kanie N, Kamata K. Effects of chron i c administration of the
novel endothelin antagonist J 104132on endothelial dysfunction i n streptozotocin induced diabetic rat [J ]. Br J Pharmacol, 2002, 135:1935 1942.
[14] Anderson S. Role of local and systemic angiotensi n in diabetic
rend disease[J]. Kidney Int S uppl, 1997, 63:S107 110.
[15] M ollnau H , W endt M , Szocs K, et al. Effects of angiotensin ∀
infusion on the expression and function of NAD(P) H oxidase and components of nitric oxide/cGM P signaling[J ]. C i rc Res, 2002, 90:E58 65.
[16] Ceri ello A. New insights on oxidative stress and diabetic compli
cations may lead to a %causal %antioxidant therapy [J ]. Diabetes
Care, 2003, 26:1589 1596.
[17] Guzik T J, M ussa S, Gastaldi D, et al. M echanisms of increased
vascular s uperoxide production in human di abetes mel li tus:Role of NAD(P) H oxidase and endotheli al nitric oxide synthase[J ]. Cir culati on, 2002, 105:1656 1662.
[18] S chimidt AM , Yan S D, Wautier JL, et al. Activati on of recep
tor for advanced glycation end products:a mechan i sm for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis [J]. Circ Res, 1999, 84:489 497.
[19] Ceriello A. Hyperglycemia:the bridge betw een non enzymatic
glycati on and oxidative stress in the pathogenesis of di abetic com pli cati ons[J]. Diabetes Nutr M etab, 1999, 12:42 46.
[20] Paolisso G, Rizzo M R, Barbieri M. Cardiovascular risk in type 2
diabetics an d pharmacological regulation of mealti me glucose ex cursi ons[J]. Diabetes M etab, 2003, 29(4pt1) :335 340. [21] S ow ers JR, E pstein M. Di abetes mellitus and associated hyper
tensi on, vascular disease, and nephropathy:an update[J ]. Hyper tensi on, 1995, 26(pt1) :869 879.
[22] UKPDS Group. UK Prospective diabetes S tudy 38:tight blood
pressure control and risk of macrovascular and microvascular com pli cati ons i n type 2diabetes[J]. BM J, 1998, 317:703 713. [23] M ichael P, M alte K, Peter R, et al. Addi tive effect of coexistent
type 2diabetes and arteri al hypertension on en dothelial dysfunc tion in resistance arteries of forearm vascular [J ]. Angiology, 2000, 51:545 554.
[24] 徐雅琴, 张均华, 唐朝枢. 氧化型低密度脂蛋白与血管内皮细
胞损伤[J]. 心血管病学进展, 2000, 21:26 29.
[25] Pati U , Pati N. Lipoprotein( ) , atherosclerosis and apolipopro
tei n ( ) gene polymorphism[J ].M ol Genet M etab, 2000, 71:87 92.
[26] Yu X, Li Y, Xiong Y. Increase of an endogenous inhibitor of n i
tric oxide synthesis in serum of high cholesterol fed rabbi ts [J ]. Life Sci, 1994, 54:753 758.
[27] Okada E, Oida K, Tada H, et al. Hyperhomocystei nemia is a
risk factor for coronary arteriosclerosis in Japanese patients w ith type 2di abetes[J]. Diabetes Care, 1999, 22:484 490.
[28] Hofmann M A, Kohl B, Zumbach M S, et al. Hyperhomo
cystei nemia and endothelial dysfunction in IDDM [J ]. Diabetes Care, 1997, 20:1880 1886.
[29] S ydow K, S chw edhelm E, Arakaw a N, et al. ADM A and oxida
tive stres s are responsible for endothelial dysfunction in hyperho mocysteinemia:effects of L arginine and B vitamins[J]. Cardio vasc Res, 2003, 57:244 252.
[30] M attock M B, Bames DJ, Virberti GC, et al. M icroalbumi nuria
and coronary heart disease in NIDDM :an incidence s tudy[J]. Di abetes, 1998, 11:1786 1792.
[31] 黄晓波, 刘伊丽, 查道刚, 等. 静脉心肌声学造影早期检测冠脉
微血管内皮功能障碍的实验研究[J ]. 中国超声医学杂志, 2002, 5:321 323.
(收稿日期 2004 08 29)
687