新医学1998年第29卷第3期临床用药
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抗 组 胺 药 物 的 发 展
中山医科大学肿瘤研究所(510089) 潘启超
抗组胺药(antih istam inics ) 是广泛应用于抗过敏症状的药物。目前常用及一些书本所载的都多属第一代抗组胺药。第一代药物1937年发现, 至50年代已发展成熟。近来已有第二代抗组胺药的出现。然而, 第二代药物有心血管毒性。所以, 必须了解它、掌握它, 才能对抗组胺药的临床应用作出选择, 本文对这类药物的发展作一概述。
过敏反应是一种免疫反应, 由于过敏原进入体内, 刺激机体以产生IgE 为主的免疫反应。IgE 常附着于肥大细胞上, 当第二次接触过敏原时, 抗体抗原反应, 阻止胞内环腺苷酸的合成, 使其水平下降, 于是发生脱颗粒反应。随着颗粒的释放, 许多炎症介质同时从颗粒中释出, 主要为组胺、52羟色胺, 还有前列腺素烯类及若干肽类等。, 组胺1受体(H ) , , ②支气管痉挛, , , 甚至引起哮喘。③。④毛细血管通透性增加, 体液由毛细血管漏向组织中, 局部出现红晕、浮肿, 全身又因血容量下降而引起血压下降。⑤神经末梢受刺激, 引起局部痒感或疼痛症状。因为组胺引起的症状是过敏反应的主要症状, 使用抗组胺药常可解决, 故亦称为抗过敏药。
第二代 不易透过血脑屏障, 无中枢镇静作用。1. 烷基胺类 阿伐斯汀(acrivastine ) 。
2. 哌嗪类 西替利嗪(cetirizine ) 。仍有中枢抑制作用, 故临床上有时亦归于第一代。
3. 哌啶类 阿司咪唑(息斯敏, astem izo l ) , 特非那定(terfenadine ) , 左卡巴斯汀(levocabastine ) , 依巴斯汀(ebastine ) , 氯雷他定(lo ratadine ) 。
抗组胺药的适应症
鼻 炎 。该症主, , 、, , 、鼻塞、打喷嚏、抗组胺药对此均有良效。感冒时亦常有, 亦可用本类药治疗。现各药疗效虽强弱不同, 但不是选药的主要根据, 常根据疗效快慢及作用久暂来选药。
皮 疹 荨麻疹及其他皮疹亦常因过敏引起, 某些抗原入体(如食虾) 引起免疫反应, 当同种抗原再度入体, 即可刺激组胺释放, 在皮肤等处出现红晕、局部潮红或荨麻疹。抗组胺药的疗效较好, 对急性荨麻疹的疗效优于慢性荨麻疹, 对瘙痒或过敏性皮炎亦有效。
其 他 ①抗晕动病:苯海拉明及哌嗪类可用于舟车晕动的防治, 尤其是苯海拉明加氨茶碱制成复盐茶苯海明(晕海宁, dram am ine ) 。②中枢镇静:第一代药如异丙嗪及苯海拉明等, 可代替镇静安定药如巴比妥类及地西泮等用作催眠用。③苯海拉明还可用于扭转吩噻嗪类所致锥体外系症状, 或帕金森病, 但不如苯海索, 这是利用其抗胆碱能作用。
抗组胺药分类
第一代 易透过血脑屏障, 具有明显的中枢镇静作用。
1. 乙醇胺类 苯海拉明, 甲苯海明(m ethyldi 2phenhydram ine ) , 氯马斯汀(clem astine ) , 卡比沙明(carbinoxam ine ) 。
2. 乙撑二胺类 美吡拉敏(m epyram ine ) , 曲吡那敏(扑敏宁, tri pelennam ine ) 。
3. 烷基胺类 氯苯那敏(扑尔敏, ch lo rpheniram i 2ne ) , 溴苯那敏(溴扑尔敏, bromopheniram ine ) 。
4. 哌嗪类 羟嗪(安泰乐, hydroxyzine ) , 去氯羟嗪(克敏嗪, decloxizine ) , 美克洛嗪(敏克静, m eclozine , m eclizine ) , 氯苯丁嗪(安其敏, buclizine ) 。
5. 吩噻嗪类 异丙嗪(非那根, phenergan ) 。6. 其 他 苯茚胺(抗敏胺, phenindam ine ) , 赛庚啶(cyp rohep tadine ) 。
抗组胺药的不良反应
中枢神经系统 第一代药物容易透过血脑屏障, 较易产生中枢镇静作用。最常见为镇静, 头晕, 耳鸣, 视 , 复视, 欣快感, 神经质, 失眠, 震颤, 疲倦, 全身不适, 运动不协调等。这些症状在老人尤甚, 年龄越大者危险性越高。要高度集中注意力工作的如驾驶汽车, 高空作业, 操纵精密机器, 驾驶飞机, 调度火车或航班者, 用药均导致工作效率降低, 甚至产生严重后果。如同时服乙醇、苯二氮 类药物等可加强镇静效果。故此类第一代药物的说明书上必须注明服药者不能作上述工作。第二代药物不易透过血脑屏障, 则较少
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定的代谢酶P 450同功酶CYP 3A 4缺乏, 不能充分将特非那定代谢, 故其水平升高。药物浓度的个体差异大, 1%～2%病人的酶水平低与药物高浓度危险有关。此外, CYP 3A 4酶受西柚汁中天然的黄酮类抑制。⑥肝功能不良, 药物代谢不足, 血药浓度升高。⑦老年人, 药物消除减慢, 浓度增高。⑧合用抑制CYP 3A 4酶的药物, 使抗组胺药不能充分代谢而浓度升高。如a 1酮康唑等:在实验中发现特非那定合用酮康唑后120分钟Q T 间期可延长50m s , 其特非那定血浆浓度升至0112Λmo l L , 几达半数最高阻断K +通道浓度(0118Λmo l L ) 。单用特非那定的血浓度曲线在12小时约达0110Λmo l L , 但加酮康唑后浓度可升到约0146Λmo l L 。Honig PK 报告单服特非那定Q T c 可从(408±8) m s 增至416m s , 但同服酮康唑则可延长至490m s 。同类的抗真菌药伊曲康唑(l ) 亦有类似() 。
b 1、竹桃
或几乎不产生这些症状, 因此要求发展第二代药物。
消化系统 属一般反应, 表现为食欲不振或嗜食, 恶心, 呕吐, 上腹不适或疼痛, 便秘或腹泻。饭时服药可减轻。
抗M 胆碱受体作用 对中枢的抗胆碱作用以第一代药较显著。抗M 胆碱受体作用表现为口干, 咽干, 呼吸道干燥, 尿潴留, 尿频数或排尿困难, 心悸, 低血压。第二代药物较少见此等症状。
心血管系统 部分第二代药可出现Q T c 间期延长与多型性室性心律失常。
1. 特非那定
(1) 问题的发现:1989年发现1例既往健康的39岁妇女在用特非那定同时使用酮康唑发生晕厥, 检查发现Q T c 间期延长达655m s 。入院10小时后心电图显示多型性室性心动过速。其实同年已报告1例女性用特非那定过量发生晕厥, Q T 间期延长, 当时还未受到充分注意。此例发现后, 当局即用计算机检索与特非那定有关的晕厥、心律失常等共12例, 1990品与药物管理局(FDA ) , , W oo sley 25, 该25。FDA 的数据库中的资料显示, 其中11例(44%) 是在1990年8月FDA 发出警告后发生多型性室性心动过速的。从服药至发生该症状的中期时间为10天, 2例死亡, 20 25病人报告了使药物浓度过高的因素。9例有一个以上引起本病的因素, 如先有Q T 间期延长、心脏病、低血钾症等。在已测Q T 间期的17例中16例可见延长到520～655m s , 仅1例430m s 。
(2) 作用机制:作者认为特非那定与奎尼丁在阻断钾通道上效力几乎相等, 从其他材料表明013～110Λmo l L 的特非那定可抑制K +通道15%～100%, 而特非那定血中浓度与Q T 间期的关系是相关性回归(P =01001) 。用特非那定组Q T c 间期可延长约200
发生者以妇女为多, 青年期比绝经期更多。使m s 左右。
心脏的K +通道整流延迟, 除极减慢, Q T 间期延长, 导致多型性室性心动过速。因其心血管危险性, 1997年1月FDA 建议停止该药上市销售。
(3) 特非那定引起心律失常的诱发因素:包括提高特非那定血药浓度的因素以及用药同时存在与特非那定协同作用的因素。①合用多种抗心律失常药物, 如奎尼丁、普鲁卡因胺, 索他洛尔(so talo l ) 均可阻断K +通道, 使Q T 间期延长, 易于发生心律失常。②冠心病、甲状腺功能减退症。③电解质不平衡, 尤其如低钾血症、低镁血症。④特非那定超量, 用药过久。⑤特非那
。但地红霉素与霉无此作用。c 1其它:如西沙必利cisap ride ) 可延长Q T 间期, 增加特非那定的危险。洛伐他汀(lovastatin ) 可升高特非那定水平。西咪替丁、奈法唑酮(nefazodone ) 亦可升高特非那定的水平。
2. 阿司咪唑 亦有心脏毒性。FDA 要求在阿司咪
唑的产品标签中增加一个黑框警告, 告知过量的阿司咪唑可引起多型性心律紊乱。这也可由肝功能不全或药物相互作用(见前药) 所致。过去推荐以负荷量开始的疗法已被否定, 用量不得超过推荐的10m g d 的剂量。合用奎宁430m g 及以上药物可使阿司咪唑水平提高。
B ishop 等1989年就报告本药可引起Q T 间期延长。W iley 等1992年在儿童发现阿司咪唑引起心脏毒性。Tobin 等1991年亦报告1例儿童在用阿司咪唑中发生心脏传导障碍。Saviue 等在1993年报告应用过量引起了Q T 间期延长及多型性心动过速。R ao KA 等亦在阿司咪唑超剂量者发现多型性心室性心动过速。阿司咪唑的心脏毒性不如特非那定之多, 在浓度为013～110Λmo l L 下, 阿司咪唑对K +通道阻断15%～30%, 亦不如特非那定之剧, 用阿司咪唑后Q T c 间期约延长75m s , 亦延长得少些。至1992年中期, 由阿司咪唑引起的心血管不良反应有40例, 比特非那定为少, 不过要说明的是, 阿司咪唑半衰期长, 单剂口服时, 其半衰期可达9～13天, 连用多天后, 其半衰期可长达20天。过去一些医师采用了负荷量, 使该药的最初血浓度最高, 而所产生的代谢产物去甲阿司咪唑仍可延长Q T 间期, 因此在停药数天或数周后, 仍有触发多型性室性心动过速危险。因其亦受P 45023A 4酶所代谢,
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抑制该酶的药物如酮康唑、红霉素、西咪替丁等亦可提高本药的水平。
3. 氯雷他定 无延长Q T c 间期作用, 故无引起多型性室性心动过速的危险, 此药即先灵葆雅药厂的开瑞坦(clarityne ) 。
在两个研究中心对70例进行13周试验, 50例用40m g d , 20例用安慰剂, 连用10天, 氯雷他定的血药浓度2曲线下面积(AU C ) 为96, 其活性代谢物为42
(L ・h ) , 峰浓度于1小时达到约为12Λg Λg L 。如用
(L ・h ) 而活性代谢10m g d ×10d 则AU C 为11Λg
物为73Λg L , 峰值约为2Λg L 。表明用40m g d 比之10m g d , 可使母药AU C 增加733%, 代谢物增加477%, 峰值增加500%。在服药前, 开始服药后21、35、63、90天及末次服药后4周, 于服药后2小时记录心电图, 发现均无明显变化。用药组12%病人已校正的Q T c 间期延长小于10%, 而对照组20%亦有类似改变。均无1例Q T c 间期超过正常上限的440m s 。
因氯雷他定受P 45023A 4酶代谢, 物应该亦能提高其水平, m d 素(500m g , 每81) 后, 40%。, (m , 每61次) 增加103%; 200m 12小时1次) 增加307%。
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而对活性代谢物质AU C 的增加依次为46%、6%及73%。即使氯雷他定水平升高, 病人仍无Q T 间期延长, 因为还未达到服用40m g d 的水平, 氯雷他定对钾通道阻断作用微弱, 几乎不影响快速复极的钾通道。在豚鼠实验上, 静注氯雷他定到100m g kg 还不会延长Q T 间期, 也不减缓心律。
4. 其他药物 依巴斯汀可引起心脏毒性。无心脏毒性者除氯雷他定外, 还有去碳阿司咪唑(no rastem izo le ) 。第二代中的西替利嗪及阿伐斯汀不经代谢, 直接由肾排泄亦不延长Q T 间期, 不致心脏毒性。分子中六氢哌啶的N 所取代的亲脂性基团可能参予心脏毒性作用。因去碳阿司咪唑仍是抗组胺药, 说明抗组胺活性结构成分并非引起Q T 间期延长的成分。无心脏毒性的氯雷他定、西替利嗪与扑尔敏的亲水性氮取代基不引起Q T 间期延长, , , Q T 间期延, , 应选用不会引起Q T 间期延长, 以策安全。
(收稿日期:1997年10月25日)
国外医学简讯
心房与心室起搏治疗病窦综合征长期疗效对比
作者曾报道225例病态窦房结综合征患者随机接受单腔心房起搏(110例) 或单腔心室起搏(115例) , 经过平均约313年追踪随访后发现心房起搏组并发房颤和血栓栓塞显著少于心室起搏组, 但两组之病死率及心衰发生率无明显差异。作者为进一步观察疗效把随访期延长至8年。
方法:随访每1例患者, 分别于第3月、第12月, 然后每年1次例行体检, 作心电图及起搏器功能检测。资料收集日期为1996年12月31日。
结果:在随访过程中, 心房起搏组有39例、心室
起搏组有57例死亡(P =01045) 。其中死于心血管意外分别为19例和39例(P =010065) 。房颤和慢性房颤累积发生率在心房起搏组亦显著低于心室起搏组(前者P =01012; 后者P =01004) 。发生血栓栓塞分别为13例和26例(P =01023) 。心衰严重程度在心房起搏组亦轻于心室起搏组(P
结论:心房起搏之优点不容置疑。长期随访证实, 心房起搏具有较高生存率、较低房颤和栓塞发生率、较少心衰及较低房室传导阻滞发生的危险性, 故对于病窦综合征患者应予以安装心房起搏器而不是心室起搏器。
[A nderson HR , N ielsen J C , T hom sen PEB , et . L ancet , 1997, 350:1210～1216 (英文) al
郭禹标摘 谢灿茂校]
新医学1998年第29卷第3期临床用药
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抗 组 胺 药 物 的 发 展
中山医科大学肿瘤研究所(510089) 潘启超
抗组胺药(antih istam inics ) 是广泛应用于抗过敏症状的药物。目前常用及一些书本所载的都多属第一代抗组胺药。第一代药物1937年发现, 至50年代已发展成熟。近来已有第二代抗组胺药的出现。然而, 第二代药物有心血管毒性。所以, 必须了解它、掌握它, 才能对抗组胺药的临床应用作出选择, 本文对这类药物的发展作一概述。
过敏反应是一种免疫反应, 由于过敏原进入体内, 刺激机体以产生IgE 为主的免疫反应。IgE 常附着于肥大细胞上, 当第二次接触过敏原时, 抗体抗原反应, 阻止胞内环腺苷酸的合成, 使其水平下降, 于是发生脱颗粒反应。随着颗粒的释放, 许多炎症介质同时从颗粒中释出, 主要为组胺、52羟色胺, 还有前列腺素烯类及若干肽类等。, 组胺1受体(H ) , , ②支气管痉挛, , , 甚至引起哮喘。③。④毛细血管通透性增加, 体液由毛细血管漏向组织中, 局部出现红晕、浮肿, 全身又因血容量下降而引起血压下降。⑤神经末梢受刺激, 引起局部痒感或疼痛症状。因为组胺引起的症状是过敏反应的主要症状, 使用抗组胺药常可解决, 故亦称为抗过敏药。
第二代 不易透过血脑屏障, 无中枢镇静作用。1. 烷基胺类 阿伐斯汀(acrivastine ) 。
2. 哌嗪类 西替利嗪(cetirizine ) 。仍有中枢抑制作用, 故临床上有时亦归于第一代。
3. 哌啶类 阿司咪唑(息斯敏, astem izo l ) , 特非那定(terfenadine ) , 左卡巴斯汀(levocabastine ) , 依巴斯汀(ebastine ) , 氯雷他定(lo ratadine ) 。
抗组胺药的适应症
鼻 炎 。该症主, , 、, , 、鼻塞、打喷嚏、抗组胺药对此均有良效。感冒时亦常有, 亦可用本类药治疗。现各药疗效虽强弱不同, 但不是选药的主要根据, 常根据疗效快慢及作用久暂来选药。
皮 疹 荨麻疹及其他皮疹亦常因过敏引起, 某些抗原入体(如食虾) 引起免疫反应, 当同种抗原再度入体, 即可刺激组胺释放, 在皮肤等处出现红晕、局部潮红或荨麻疹。抗组胺药的疗效较好, 对急性荨麻疹的疗效优于慢性荨麻疹, 对瘙痒或过敏性皮炎亦有效。
其 他 ①抗晕动病:苯海拉明及哌嗪类可用于舟车晕动的防治, 尤其是苯海拉明加氨茶碱制成复盐茶苯海明(晕海宁, dram am ine ) 。②中枢镇静:第一代药如异丙嗪及苯海拉明等, 可代替镇静安定药如巴比妥类及地西泮等用作催眠用。③苯海拉明还可用于扭转吩噻嗪类所致锥体外系症状, 或帕金森病, 但不如苯海索, 这是利用其抗胆碱能作用。
抗组胺药分类
第一代 易透过血脑屏障, 具有明显的中枢镇静作用。
1. 乙醇胺类 苯海拉明, 甲苯海明(m ethyldi 2phenhydram ine ) , 氯马斯汀(clem astine ) , 卡比沙明(carbinoxam ine ) 。
2. 乙撑二胺类 美吡拉敏(m epyram ine ) , 曲吡那敏(扑敏宁, tri pelennam ine ) 。
3. 烷基胺类 氯苯那敏(扑尔敏, ch lo rpheniram i 2ne ) , 溴苯那敏(溴扑尔敏, bromopheniram ine ) 。
4. 哌嗪类 羟嗪(安泰乐, hydroxyzine ) , 去氯羟嗪(克敏嗪, decloxizine ) , 美克洛嗪(敏克静, m eclozine , m eclizine ) , 氯苯丁嗪(安其敏, buclizine ) 。
5. 吩噻嗪类 异丙嗪(非那根, phenergan ) 。6. 其 他 苯茚胺(抗敏胺, phenindam ine ) , 赛庚啶(cyp rohep tadine ) 。
抗组胺药的不良反应
中枢神经系统 第一代药物容易透过血脑屏障, 较易产生中枢镇静作用。最常见为镇静, 头晕, 耳鸣, 视 , 复视, 欣快感, 神经质, 失眠, 震颤, 疲倦, 全身不适, 运动不协调等。这些症状在老人尤甚, 年龄越大者危险性越高。要高度集中注意力工作的如驾驶汽车, 高空作业, 操纵精密机器, 驾驶飞机, 调度火车或航班者, 用药均导致工作效率降低, 甚至产生严重后果。如同时服乙醇、苯二氮 类药物等可加强镇静效果。故此类第一代药物的说明书上必须注明服药者不能作上述工作。第二代药物不易透过血脑屏障, 则较少
154新医学1998年第29卷第3期
定的代谢酶P 450同功酶CYP 3A 4缺乏, 不能充分将特非那定代谢, 故其水平升高。药物浓度的个体差异大, 1%～2%病人的酶水平低与药物高浓度危险有关。此外, CYP 3A 4酶受西柚汁中天然的黄酮类抑制。⑥肝功能不良, 药物代谢不足, 血药浓度升高。⑦老年人, 药物消除减慢, 浓度增高。⑧合用抑制CYP 3A 4酶的药物, 使抗组胺药不能充分代谢而浓度升高。如a 1酮康唑等:在实验中发现特非那定合用酮康唑后120分钟Q T 间期可延长50m s , 其特非那定血浆浓度升至0112Λmo l L , 几达半数最高阻断K +通道浓度(0118Λmo l L ) 。单用特非那定的血浓度曲线在12小时约达0110Λmo l L , 但加酮康唑后浓度可升到约0146Λmo l L 。Honig PK 报告单服特非那定Q T c 可从(408±8) m s 增至416m s , 但同服酮康唑则可延长至490m s 。同类的抗真菌药伊曲康唑(l ) 亦有类似() 。
b 1、竹桃
或几乎不产生这些症状, 因此要求发展第二代药物。
消化系统 属一般反应, 表现为食欲不振或嗜食, 恶心, 呕吐, 上腹不适或疼痛, 便秘或腹泻。饭时服药可减轻。
抗M 胆碱受体作用 对中枢的抗胆碱作用以第一代药较显著。抗M 胆碱受体作用表现为口干, 咽干, 呼吸道干燥, 尿潴留, 尿频数或排尿困难, 心悸, 低血压。第二代药物较少见此等症状。
心血管系统 部分第二代药可出现Q T c 间期延长与多型性室性心律失常。
1. 特非那定
(1) 问题的发现:1989年发现1例既往健康的39岁妇女在用特非那定同时使用酮康唑发生晕厥, 检查发现Q T c 间期延长达655m s 。入院10小时后心电图显示多型性室性心动过速。其实同年已报告1例女性用特非那定过量发生晕厥, Q T 间期延长, 当时还未受到充分注意。此例发现后, 当局即用计算机检索与特非那定有关的晕厥、心律失常等共12例, 1990品与药物管理局(FDA ) , , W oo sley 25, 该25。FDA 的数据库中的资料显示, 其中11例(44%) 是在1990年8月FDA 发出警告后发生多型性室性心动过速的。从服药至发生该症状的中期时间为10天, 2例死亡, 20 25病人报告了使药物浓度过高的因素。9例有一个以上引起本病的因素, 如先有Q T 间期延长、心脏病、低血钾症等。在已测Q T 间期的17例中16例可见延长到520～655m s , 仅1例430m s 。
(2) 作用机制:作者认为特非那定与奎尼丁在阻断钾通道上效力几乎相等, 从其他材料表明013～110Λmo l L 的特非那定可抑制K +通道15%～100%, 而特非那定血中浓度与Q T 间期的关系是相关性回归(P =01001) 。用特非那定组Q T c 间期可延长约200
发生者以妇女为多, 青年期比绝经期更多。使m s 左右。
心脏的K +通道整流延迟, 除极减慢, Q T 间期延长, 导致多型性室性心动过速。因其心血管危险性, 1997年1月FDA 建议停止该药上市销售。
(3) 特非那定引起心律失常的诱发因素:包括提高特非那定血药浓度的因素以及用药同时存在与特非那定协同作用的因素。①合用多种抗心律失常药物, 如奎尼丁、普鲁卡因胺, 索他洛尔(so talo l ) 均可阻断K +通道, 使Q T 间期延长, 易于发生心律失常。②冠心病、甲状腺功能减退症。③电解质不平衡, 尤其如低钾血症、低镁血症。④特非那定超量, 用药过久。⑤特非那
。但地红霉素与霉无此作用。c 1其它:如西沙必利cisap ride ) 可延长Q T 间期, 增加特非那定的危险。洛伐他汀(lovastatin ) 可升高特非那定水平。西咪替丁、奈法唑酮(nefazodone ) 亦可升高特非那定的水平。
2. 阿司咪唑 亦有心脏毒性。FDA 要求在阿司咪
唑的产品标签中增加一个黑框警告, 告知过量的阿司咪唑可引起多型性心律紊乱。这也可由肝功能不全或药物相互作用(见前药) 所致。过去推荐以负荷量开始的疗法已被否定, 用量不得超过推荐的10m g d 的剂量。合用奎宁430m g 及以上药物可使阿司咪唑水平提高。
B ishop 等1989年就报告本药可引起Q T 间期延长。W iley 等1992年在儿童发现阿司咪唑引起心脏毒性。Tobin 等1991年亦报告1例儿童在用阿司咪唑中发生心脏传导障碍。Saviue 等在1993年报告应用过量引起了Q T 间期延长及多型性心动过速。R ao KA 等亦在阿司咪唑超剂量者发现多型性心室性心动过速。阿司咪唑的心脏毒性不如特非那定之多, 在浓度为013～110Λmo l L 下, 阿司咪唑对K +通道阻断15%～30%, 亦不如特非那定之剧, 用阿司咪唑后Q T c 间期约延长75m s , 亦延长得少些。至1992年中期, 由阿司咪唑引起的心血管不良反应有40例, 比特非那定为少, 不过要说明的是, 阿司咪唑半衰期长, 单剂口服时, 其半衰期可达9～13天, 连用多天后, 其半衰期可长达20天。过去一些医师采用了负荷量, 使该药的最初血浓度最高, 而所产生的代谢产物去甲阿司咪唑仍可延长Q T 间期, 因此在停药数天或数周后, 仍有触发多型性室性心动过速危险。因其亦受P 45023A 4酶所代谢,
新医学1998年第29卷第3期
抑制该酶的药物如酮康唑、红霉素、西咪替丁等亦可提高本药的水平。
3. 氯雷他定 无延长Q T c 间期作用, 故无引起多型性室性心动过速的危险, 此药即先灵葆雅药厂的开瑞坦(clarityne ) 。
在两个研究中心对70例进行13周试验, 50例用40m g d , 20例用安慰剂, 连用10天, 氯雷他定的血药浓度2曲线下面积(AU C ) 为96, 其活性代谢物为42
(L ・h ) , 峰浓度于1小时达到约为12Λg Λg L 。如用
(L ・h ) 而活性代谢10m g d ×10d 则AU C 为11Λg
物为73Λg L , 峰值约为2Λg L 。表明用40m g d 比之10m g d , 可使母药AU C 增加733%, 代谢物增加477%, 峰值增加500%。在服药前, 开始服药后21、35、63、90天及末次服药后4周, 于服药后2小时记录心电图, 发现均无明显变化。用药组12%病人已校正的Q T c 间期延长小于10%, 而对照组20%亦有类似改变。均无1例Q T c 间期超过正常上限的440m s 。
因氯雷他定受P 45023A 4酶代谢, 物应该亦能提高其水平, m d 素(500m g , 每81) 后, 40%。, (m , 每61次) 增加103%; 200m 12小时1次) 增加307%。
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而对活性代谢物质AU C 的增加依次为46%、6%及73%。即使氯雷他定水平升高, 病人仍无Q T 间期延长, 因为还未达到服用40m g d 的水平, 氯雷他定对钾通道阻断作用微弱, 几乎不影响快速复极的钾通道。在豚鼠实验上, 静注氯雷他定到100m g kg 还不会延长Q T 间期, 也不减缓心律。
4. 其他药物 依巴斯汀可引起心脏毒性。无心脏毒性者除氯雷他定外, 还有去碳阿司咪唑(no rastem izo le ) 。第二代中的西替利嗪及阿伐斯汀不经代谢, 直接由肾排泄亦不延长Q T 间期, 不致心脏毒性。分子中六氢哌啶的N 所取代的亲脂性基团可能参予心脏毒性作用。因去碳阿司咪唑仍是抗组胺药, 说明抗组胺活性结构成分并非引起Q T 间期延长的成分。无心脏毒性的氯雷他定、西替利嗪与扑尔敏的亲水性氮取代基不引起Q T 间期延长, , , Q T 间期延, , 应选用不会引起Q T 间期延长, 以策安全。
(收稿日期:1997年10月25日)
国外医学简讯
心房与心室起搏治疗病窦综合征长期疗效对比
作者曾报道225例病态窦房结综合征患者随机接受单腔心房起搏(110例) 或单腔心室起搏(115例) , 经过平均约313年追踪随访后发现心房起搏组并发房颤和血栓栓塞显著少于心室起搏组, 但两组之病死率及心衰发生率无明显差异。作者为进一步观察疗效把随访期延长至8年。
方法:随访每1例患者, 分别于第3月、第12月, 然后每年1次例行体检, 作心电图及起搏器功能检测。资料收集日期为1996年12月31日。
结果:在随访过程中, 心房起搏组有39例、心室
起搏组有57例死亡(P =01045) 。其中死于心血管意外分别为19例和39例(P =010065) 。房颤和慢性房颤累积发生率在心房起搏组亦显著低于心室起搏组(前者P =01012; 后者P =01004) 。发生血栓栓塞分别为13例和26例(P =01023) 。心衰严重程度在心房起搏组亦轻于心室起搏组(P
结论:心房起搏之优点不容置疑。长期随访证实, 心房起搏具有较高生存率、较低房颤和栓塞发生率、较少心衰及较低房室传导阻滞发生的危险性, 故对于病窦综合征患者应予以安装心房起搏器而不是心室起搏器。
[A nderson HR , N ielsen J C , T hom sen PEB , et . L ancet , 1997, 350:1210～1216 (英文) al
郭禹标摘 谢灿茂校]