抗菌药物药动学

抗菌药物药动学/药效学参数的临床意义

摘要:药动学(Pharmacokinetics,PK)和药效学(Pharmacodynamics,PD)是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的动力学过程较为复杂。以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联系。

关键词:药效学药动学抗菌药物

引言:评价抗菌药物的临床疗效,通常采用体外获得的静态数据如最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)为指标,但这些参数仅仅说明药物抗菌活性的高低,不能反映其抗菌活性的时间长短,即不能说明抗菌药物在体内的变化规律。近年来将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合,提出药动学(PK)与药效学(PD)相关参数对预测抗菌药物疗效和指导临床合理用药具有重要意义。

1.与抗菌疗效相关的PK/PD参数

1.1药动学参数

在抗菌药物PK/PD研究中,涉及药动学参数有:①药物峰浓度(Cmax),与单次用药剂量平行,可通过调整每次用药剂量来达到最佳Cmax;②24h曲线下面积(AUC0224),与每日用药总量平行,调整每日用药量可达到期望的AUC0224。

1.2药效学参数

由于抗菌药物作用于靶位的浓度无法测定,常用MIC代表药效学参数,根据其衍生的PK/PD参数有:①AUC0224/MIC(24hAUIC);②Cmax/MIC;③药物浓度高于MIC的时间(T>MIC)占给药间歇的百分比。

1.3抗生素后效应(PAE)

另外,目前研究较多的抗生素后效应(PAE),作为PK/PD研究的重要相关因素,对于设计抗菌药物给药方案具有重要作用。与PAE相关的抗生素后促白细胞效应(PALE)以及抗生素后亚MIC效应,作为阻止病原菌继续生长的药效学指标,也颇受关注。近年来,针对病原菌“防突变浓度(MPC)”和“突变选择窗”,作为抗菌药物药效学理论的延伸[1],正引起临床高度重视,为防止耐药,要求抗菌药物Cmax尽量在MPC以上。

2.与PK/PD参数相关的抗菌药物分类和特点

根据抗菌药物体内杀菌动力学过程不同,将其分为两类,即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。另外,根据抗菌药物的PAE特性,时间依赖性抗菌药物又分为短PAE和长PAE两个亚类。研究表明,浓度依赖性抗菌药物的特点是随着其血清浓度的增高,杀菌效果增加。而时间依赖性抗菌药物则在达到抗菌阈浓度后,即使继续增加药物浓度,其杀菌效果也无增加。因此,预测两类药物抗菌效果的PK/PD参数各不相同。

浓度依赖性抗菌药物(如氨基糖苷类、喹诺酮类)的抗菌效果主要与其血清浓度有关,评估其疗效的PK/PD参数主要为AUC0224/MIC、Cmax/MIC。研究表明,氨基糖苷类Cmax/MIC最好在10以上,喹诺酮类AUC0224/MIC必须高于100或125,疗效最佳。临床应用该类药物时应注意保证每日给予量,而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少。

而对于时间依赖性抗菌药物(如β2内酰胺类)其抗菌活性的发挥,则需要有一定的血清浓

度维持较长时间。因此,T>MIC能够反映其抗菌疗效。研究提示,β2内酰胺类抗菌药物的T>MIC至少应为给药间歇的40%(青霉素类)至50%(头孢菌素类),临床上宜采用持续静脉滴注或1日多次给药方案,才能达到最佳疗效。

3.PK/PD参数的临床意义

3.1应用PK/PD参数指导新抗菌药物开发和新剂型研究

在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究中,根据PK/PD参数:①确立新抗菌药物的PK/PD特性,明确重要靶器官的药物摄入特征,以及用药方案对靶器官的影响,使药物毒副反应最小;②前瞻性确定新抗菌药物的有效性,准确推测其每日用量和用药间隔,制定合理的给药方案;③预测如何降低抗菌药物剂量或/和超过敏感折点(breakpoint)引起耐药的风险,强调抗菌疗效并兼顾有效降低耐药风险,提出针对不同感染采用合适用药剂量;④在临床实践中,能更好地理解临床/微生物学结果。随着对抗菌药物PK/PD参数的进一步认识,可使抗菌药物的开发更具科学合理化。

3.2应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案并 指导经验用药

①β2内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物。Schentag等研究头孢噻肟钠治疗医院获得 性肺炎发现,达到根除痰中病原菌所需的用药天数与超过MIC水平的该药血清浓度的持续时间呈正比,提示T>MIC对于病原菌的清除最为关键。根据T>MIC理论,时间依赖性抗菌药物对临床常见细菌感染T>MIC期望值应为青霉素类20%~35%,头孢菌素类35%~55%,碳青霉烯类20%~25%。对于此类药物,临床经验用药最简单的方案就是每日多次给药或持续静脉滴注。

②氨基糖苷类属浓度依赖性抗菌药物。Kashuba等研究氨基糖苷类治疗医院感染患者发现,当Cmax/MIC值分别大于415、417和10时,治疗第7d患者体温和白细胞恢复正常的比例分别为86%、89%和90%以上,提示Cmax/MIC为优化氨基糖苷类临床抗菌疗效的最佳PK/PD参数。研究表明,氨基糖苷类对常见细菌感染Cmax/MIC期望值应为10以上。临床经验用药应每日1次给药。

③氟喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药物。Forrest等研究环丙沙星治疗重症感染时发现,AUC0224/MIC125时,细菌清除率和临床治愈率分别为80%和82%。提示AUC0224/MIC为预测其疗效的重要参数。研究提示,氟喹诺酮类的AUC0224/MIC期望值应大于125。

④大环内酯类属时间依赖性抗菌药物。老一代大环内酯类(如红霉素)的PK/PD参数为T>MIC,其期望值为40%~50%,临床经验用药应每日多次给药。但新一代大环内酯类(如阿奇霉素),由于其组织分布快,组织半衰期长,血清浓度低,有较长PAE,其抗菌疗效的PK/PD参数为AUC0224/MIC,期望值应大于30,临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。

3.3应用PK/PD参数防止或减少抗菌药物耐药

Andes等研究环丙沙星治疗医院获得性肺炎发现,若AUC0224/MIC>100,细菌产生耐药的机会小于10%,当AUC0224/MIC

总之,正确利用抗菌药物PK/PD参数,对于优化给药方案、开发新的抗菌药物以及避免耐药等,具有重要意义。

参 考 文 献:

1.何礼贤.避免抗生素耐药:药动学/药效学的考虑.中国感染控制杂志,2003;2:1~2。

2.CraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:ratio2naleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis,1998;26:1~12

3.SchentagJJ,SmithIL,SwansonDJ,etal.Rolefordualindividu2alizationwithcefmenoxime.AmJMed,19

84;77:43~50

4.KashubaAD,NafzigerAN,DrusanoGL,etal.Optimizingamino2glycosidetherapyfornosocomialpneumoniacausedbygram2negativebacteria.AntimicrobAgentsChemother,1999;43:623~629

5.ForrestA,NixDE,BallowCH,etal.Pharmacodynamicsofintra2venousciprofloxacininseriouslyillpatients.AntimicrobAgentsChemother,1993;37:1073~1081

6.刘学红,郭瑞臣,黄明慧.抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的意义[J].中国医院药学杂志,2005,25(2):154-155

抗菌药物药动学/药效学参数的临床意义

摘要:药动学(Pharmacokinetics,PK)和药效学(Pharmacodynamics,PD)是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的动力学过程较为复杂。以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联系。

关键词:药效学药动学抗菌药物

引言:评价抗菌药物的临床疗效,通常采用体外获得的静态数据如最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)为指标,但这些参数仅仅说明药物抗菌活性的高低,不能反映其抗菌活性的时间长短,即不能说明抗菌药物在体内的变化规律。近年来将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合,提出药动学(PK)与药效学(PD)相关参数对预测抗菌药物疗效和指导临床合理用药具有重要意义。

1.与抗菌疗效相关的PK/PD参数

1.1药动学参数

在抗菌药物PK/PD研究中,涉及药动学参数有:①药物峰浓度(Cmax),与单次用药剂量平行,可通过调整每次用药剂量来达到最佳Cmax;②24h曲线下面积(AUC0224),与每日用药总量平行,调整每日用药量可达到期望的AUC0224。

1.2药效学参数

由于抗菌药物作用于靶位的浓度无法测定,常用MIC代表药效学参数,根据其衍生的PK/PD参数有:①AUC0224/MIC(24hAUIC);②Cmax/MIC;③药物浓度高于MIC的时间(T>MIC)占给药间歇的百分比。

1.3抗生素后效应(PAE)

另外,目前研究较多的抗生素后效应(PAE),作为PK/PD研究的重要相关因素,对于设计抗菌药物给药方案具有重要作用。与PAE相关的抗生素后促白细胞效应(PALE)以及抗生素后亚MIC效应,作为阻止病原菌继续生长的药效学指标,也颇受关注。近年来,针对病原菌“防突变浓度(MPC)”和“突变选择窗”,作为抗菌药物药效学理论的延伸[1],正引起临床高度重视,为防止耐药,要求抗菌药物Cmax尽量在MPC以上。

2.与PK/PD参数相关的抗菌药物分类和特点

根据抗菌药物体内杀菌动力学过程不同,将其分为两类,即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。另外,根据抗菌药物的PAE特性,时间依赖性抗菌药物又分为短PAE和长PAE两个亚类。研究表明,浓度依赖性抗菌药物的特点是随着其血清浓度的增高,杀菌效果增加。而时间依赖性抗菌药物则在达到抗菌阈浓度后,即使继续增加药物浓度,其杀菌效果也无增加。因此,预测两类药物抗菌效果的PK/PD参数各不相同。

浓度依赖性抗菌药物(如氨基糖苷类、喹诺酮类)的抗菌效果主要与其血清浓度有关,评估其疗效的PK/PD参数主要为AUC0224/MIC、Cmax/MIC。研究表明,氨基糖苷类Cmax/MIC最好在10以上,喹诺酮类AUC0224/MIC必须高于100或125,疗效最佳。临床应用该类药物时应注意保证每日给予量,而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少。

而对于时间依赖性抗菌药物(如β2内酰胺类)其抗菌活性的发挥,则需要有一定的血清浓

度维持较长时间。因此,T>MIC能够反映其抗菌疗效。研究提示,β2内酰胺类抗菌药物的T>MIC至少应为给药间歇的40%(青霉素类)至50%(头孢菌素类),临床上宜采用持续静脉滴注或1日多次给药方案,才能达到最佳疗效。

3.PK/PD参数的临床意义

3.1应用PK/PD参数指导新抗菌药物开发和新剂型研究

在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究中,根据PK/PD参数:①确立新抗菌药物的PK/PD特性,明确重要靶器官的药物摄入特征,以及用药方案对靶器官的影响,使药物毒副反应最小;②前瞻性确定新抗菌药物的有效性,准确推测其每日用量和用药间隔,制定合理的给药方案;③预测如何降低抗菌药物剂量或/和超过敏感折点(breakpoint)引起耐药的风险,强调抗菌疗效并兼顾有效降低耐药风险,提出针对不同感染采用合适用药剂量;④在临床实践中,能更好地理解临床/微生物学结果。随着对抗菌药物PK/PD参数的进一步认识,可使抗菌药物的开发更具科学合理化。

3.2应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案并 指导经验用药

①β2内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物。Schentag等研究头孢噻肟钠治疗医院获得 性肺炎发现,达到根除痰中病原菌所需的用药天数与超过MIC水平的该药血清浓度的持续时间呈正比,提示T>MIC对于病原菌的清除最为关键。根据T>MIC理论,时间依赖性抗菌药物对临床常见细菌感染T>MIC期望值应为青霉素类20%~35%,头孢菌素类35%~55%,碳青霉烯类20%~25%。对于此类药物,临床经验用药最简单的方案就是每日多次给药或持续静脉滴注。

②氨基糖苷类属浓度依赖性抗菌药物。Kashuba等研究氨基糖苷类治疗医院感染患者发现,当Cmax/MIC值分别大于415、417和10时,治疗第7d患者体温和白细胞恢复正常的比例分别为86%、89%和90%以上,提示Cmax/MIC为优化氨基糖苷类临床抗菌疗效的最佳PK/PD参数。研究表明,氨基糖苷类对常见细菌感染Cmax/MIC期望值应为10以上。临床经验用药应每日1次给药。

③氟喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药物。Forrest等研究环丙沙星治疗重症感染时发现,AUC0224/MIC125时,细菌清除率和临床治愈率分别为80%和82%。提示AUC0224/MIC为预测其疗效的重要参数。研究提示,氟喹诺酮类的AUC0224/MIC期望值应大于125。

④大环内酯类属时间依赖性抗菌药物。老一代大环内酯类(如红霉素)的PK/PD参数为T>MIC,其期望值为40%~50%,临床经验用药应每日多次给药。但新一代大环内酯类(如阿奇霉素),由于其组织分布快,组织半衰期长,血清浓度低,有较长PAE,其抗菌疗效的PK/PD参数为AUC0224/MIC,期望值应大于30,临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。

3.3应用PK/PD参数防止或减少抗菌药物耐药

Andes等研究环丙沙星治疗医院获得性肺炎发现,若AUC0224/MIC>100,细菌产生耐药的机会小于10%,当AUC0224/MIC

总之,正确利用抗菌药物PK/PD参数,对于优化给药方案、开发新的抗菌药物以及避免耐药等,具有重要意义。

参 考 文 献:

1.何礼贤.避免抗生素耐药:药动学/药效学的考虑.中国感染控制杂志,2003;2:1~2。

2.CraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:ratio2naleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis,1998;26:1~12

3.SchentagJJ,SmithIL,SwansonDJ,etal.Rolefordualindividu2alizationwithcefmenoxime.AmJMed,19

84;77:43~50

4.KashubaAD,NafzigerAN,DrusanoGL,etal.Optimizingamino2glycosidetherapyfornosocomialpneumoniacausedbygram2negativebacteria.AntimicrobAgentsChemother,1999;43:623~629

5.ForrestA,NixDE,BallowCH,etal.Pharmacodynamicsofintra2venousciprofloxacininseriouslyillpatients.AntimicrobAgentsChemother,1993;37:1073~1081

6.刘学红,郭瑞臣,黄明慧.抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的意义[J].中国医院药学杂志,2005,25(2):154-155


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