·文献分析与系统评价·
舒血宁注射液ADＲ个案报道文献计量分析
122*22
艾青华，魏戌，谢雁鸣，廖星，王志飞
（1. 中国中医科学院博士后流动站，北京100700；
2. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700）
［摘要］舒血宁注射液自1995年上市以来，在缺血性心脑血管疾病的治疗中作出了重要贡献。随着近年在临床上的广泛使用，其药品的安全性也逐渐受到人们的关注。该文通过检索国内公开发表的舒血宁注射液ADＲ个案报道，分别对文献中ADＲ发生时间等数据进行计量分析，的性别、年龄、过敏史、原发病、剂量、疗程、溶媒、旨在研究舒血宁注射液ADＲ发生的规律和影响因素，为临床合理用药提供参考。分析结果表明：舒血宁注射液ADＲ临床表现以全身性损害、皮肤、黏膜损害和呼吸ADＲ最早发生于输液1min 后，70%个案的系统损害为主，最晚发生于连续输液第11天，从ADＲ发生时间具体分布来看，ADＲ发生在1h 之内，显示其ADＲ以速发型过敏反应为主。舒血宁注射液在临床应用中，超说明书用药致ADＲ/ADE的比例不高，尚未发现ADＲ的发生程度与过敏史、合并用药有关联，其ADＲ的发生不完全是药品的问题，溶媒可能是一个重要的因素。
［关键词］舒血宁注射液；不良反应；溶媒
ADＲ（adverse drug reaction ）报道分为群案报道和个案报道，群案报道主要来自某个医院信息系统的回顾性病例分析和某个省份的ADＲ中心报告，报道的病例数相对较多，但缺少患者个人信息及其使用药品的描述。个案报道则来自不不同医院的单例或几例的病例报告，患同地区、
者个人信息及其使用药品的描述较为详细。二者从不同的层面反映药物所引发的ADＲ特征，可以为临床安全用药提供参考。近几年，关于舒血宁注射液ADＲ个案报道的文献分析陆续发
［1］
发表病例最多的1篇为32例，最近发表的表，
1篇为27例［2］。然而笔者通过检索国内多个数据库，发现其例数应不少于50例，说明之前的发表研究文献检索均不够全面。笔者将检索到的
采用文献计量学方法对个案文献病例收集全文，
进行信息提取和频数分析，以期寻找舒血宁ADＲ
特征及其分布规律。
1材料与方法1. 1
文献检索检索中国生物医学文献服务系统（中文库）、CNKI 中国期刊全文万方数据资源库群、数据库和VIP 医药资源信息系统。检索时段为：建
01-11。检索策略优先查全率，库时间到2013-检索“舒血宁”and 题名or 关键词or 摘要式为：全文包含
“ADＲ”or “过敏”or “ADＲ”or “输液”and 不含包含
“舒血宁片”，获得文献题录。导入文献管理软件Note Express 查重，并根据摘要筛选文献，剔除非相VIP ，通过CNKI ，万方数据库下载全文，根据关文献，
全文筛选文献，剔除非相关文献。1. 2
舒血宁注射液的ADＲ个案报道，内容应包括发生不良事件的患者基本信息、用药信
纳入标准
息和临床表现等。
1. 3排除标准安全性监测研究或若干例ADＲ汇总分析；有效性临床试验提到舒血宁注射液的ADＲ；舒血宁注射液的ADＲ文献综述；未报道不良
［收稿日期］2013-05-22
［基金项目］国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09502-030）；国家自然科学基金项目（81202776）；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目（ZZ070817）［通信作者］［作者简介］
*
事件表现的个案；重复发表的文献。
1. 4文献信息提取与分析本研究共纳入37篇个案报道，共计50个案例，按照设计的ADＲ个案信息提取表，逐项填写信息，提取项目包括文献的题目、刊载的期刊名、报道者单位、文献发表年份、性别、年ADＲ临床表现、ADＲ发生时间、龄、过敏史、原发病、溶媒、给药途径、剂量、滴速、合并用药、药品批号和
谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床Tel ：艾青华，博士，研究方向为中医药循证医学，
Tel ：（010）64014411-3302，E-mail ：datamining5288@163．com 评价，
（010）64014411-3351，E-mail ：aimly28@163. com
·3190·
发生ADＲ后患者接受的处理措施及预后，然后采用
频数分析的方法分析数据。22. 1
结果
文献发表情况年份和期刊：自2006年起，开始有舒血宁ADＲ的个案报道，之后每年都有报道，
48. 61%，仍为主要疾病，具体分布见表2。
表2
原发病分布
Distribution of the primary disease
分类
缺血性心脑血管疾病
冠心病脑梗塞心绞痛脑供血不全缺血性脑血管病心肌缺血
其他心脑血管疾病
心力衰竭心房纤颤心律失常
慢性肺源性心脏病扩张性心肌病
高血压代谢综合征呼吸系统疾病
糖尿病高脂血症上呼吸道感染肺部疾病
耳疾
神经性耳疾突发性耳聋
其他
眩晕胸闷胸痛
病毒性脑炎后遗症慢性丙型肝炎慢性胃炎
慢支合并肺部感染
具体分型
例数[**************]22
慢性支气管炎急性发作1
1慢性阻塞性肺气肿神经性耳聋神经性耳鸣
1123111111
Table 2
原发病心脑血管疾病
其中报道最多的年份为2010年，有14篇。2006—
2012年，4，2，7，14，3，5篇，各年份发表数量为2，共计37篇。这些文献分别发表于国内33种期刊，其《中国药物警戒》3篇，《中国实用医药》、《山东医中药》各2篇，其余均为1篇。作者单位与地域：37篇文献的作者来自国内33家医院，其中三级医院17家，二级医院16家。发文延边大学附属医院3篇，广西玉林市第量数据显示，二人民医院、解放军第253医院各2篇，其余均为1篇。作者所在地遍及17个省市，发文量最高的3个地区分别为吉林（5篇）、黑龙江（4篇）、陕西（4篇）。北方地区共发表32篇，而南方地区只有5篇。2. 2性别与年龄50例个案中有49例标明了性别和年龄，其中男性24例，女性25例。年龄最大的85岁，最小的31岁，详见表1。数据显示舒血宁注51 60岁的患者射液发生ADＲ的男女比例相当，ADＲ发生率最高。
表1
性别与年龄分布
Distribution of age and gender
男性例数
139722
女性例数
668230
百分比14. 2918. 3734. 6918. 3710. 204. 08
Table 1
年龄/岁31 4041 5051 6061 7071 80＞80
面神经炎
2. 5给药方式、剂量、溶媒和滴速舒血宁注射液
药品说明书的用法用量中对静脉滴注的一日剂量和溶媒有明确说明：每日20mL ，用5%葡糖糖注射液或遵医嘱。本研究稀释250mL 或500mL 后使用，
静脉滴注49例，静脉推注1例；一次的50例个案中，
配药的剂量大部分为20mL ，有32例，其余均小于20mL ；使用的溶媒70%（35/50）为5%葡糖糖250mL ，24%（12/50）为0. 9%生理盐水250mL ，另有6%（3/50）未注明所使用的溶媒；详细记录滴速的报告只有34%（17/50），滴速大致为40 50 滴/min。2. 6
合并用药50例个案中，标明合并用药的10
“无合并用药”例，标明的3例，其他37例未注明。
2. 3
过敏史50例个案中，标明有药物过敏史者6
1例为炎琥宁注射液过例，其中4例为青霉素过敏、1例有药物过敏史，敏、但具体过敏药物不详。标明
另有19例未标明是否有过敏史。无过敏史者25例，
2. 4
原发病舒血宁注射液药品说明书的功能主
治为：扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。本研
60%（30/50）属究的50例个案全部标明了原发病，
于以上适应证范围内。由于部分患者患有多种疾50例患者的原发病共病，合并计量分析结果显示，计29种，缺血性心脑血管疾病的构成比为
10例合并用药的患者在滴注舒血宁注射液期间，均
未同时使用其他注射剂，没有混合用药。但有联合例如滴注舒血宁注射液前后，使用其他注射用药，
·3191·
剂，或者口服其他药物。合并用药多为降糖、降压、
抗血小板、扩冠等缺血性心脑血管疾病的常见药，也有少许抗菌、抗病毒药物。10例合并用药患者所发生的ADＲ程度一般，并未发现合并用药与ADＲ的发生程度有关联。
表3
ADＲ主要临床表现The adverse reactions
例次[1**********]141
2. 7
ADＲ特征50例个案中无死亡病例，但有10
7例过敏性休克，3例严重过敏样例严重不良反应，
反应。舒血宁注射液的ADＲ累及7个系统/器官的
49种临床表现，见表3，以全身性损害、皮肤、黏膜损害和呼吸系统损害为主要临床表现。
Table 3
累及系统/器官全身性
皮肤、黏膜呼吸系统
中枢及外周神经系统消化系统循环系统五官科系统泌尿系统
主要临床表现（例）
过敏性休克（7）、发热（9）、寒战（4）、全身大汗淋漓（3）、震颤（3）、四肢发冷（2）、全身不适（2）、脉搏微弱（1）、畏寒（1）
凝血障碍（1）、四肢关节不适（1）、肤痒（9）、静脉炎（7）、皮疹（7）、肤红（3）、水疱疹（1）、皮肤肿胀（1）、黏膜糜烂（1）呼吸困难（6）、胸闷（6）、哮喘（3）、喉头瘙痒（3）、咳嗽（2）、喘息（2）、憋气（1）、喉头紧缩感（1）、声音嘶哑（1）、双肺哮鸣音（1）、喉头水肿（1）头痛（3）、意识不清（2）、头晕（2）、烦躁不安（2）、晕厥（1）、口舌发麻（1）、极度恐惧感（1）、嗜睡（1）恶心（3）、腹泻（3）、呕吐（2）、肠易激综合症（2）、腹痛（2）、腹胀（1）心悸（4）、紫绀（4）、心悸（3）眼睑肿胀（2）、结膜充血（1）、眼部不适（1）肾结石、输尿管结石急性发作（1）
2. 8
50例个案中全部标明了
ADＲ发生距离开始用药时间，其中最早发生于输液
ADＲ发生时间
国威玛舒培博士药厂1例。
2. 10发生ADＲ后患者接受的处理措施及预后舒血宁注射液50例个案发生ADＲ之后都立即停止输液，进行抗过敏、抗休克等对症治疗，症状均得以缓解/消失，最短时间为10min ，最长时间为15d 。3讨论3. 1
过敏史与ADＲ发生程度舒血宁注射液50
10例严重ADＲ患者均为无例个案计量数据显示，
6例药物过敏史过敏史者或未记录是否有过敏史，
患者所发生的ADＲ程度一般，并未发现过敏史与
1min 后，最晚发生于连续输液第11天，既有速发型
变态反应，也有迟发型变态反应。从ADＲ发生时间70%（35/50）个案的ADＲ发具体分布来看，见表4，
显示舒血宁注射液ADＲ以速发型变生在1h 之内，态反应为主。
表4
ADＲ发生时间
The time of ADＲoccurred
时间
1 5min 10 30min 40 60min 3h 1d 2 5d ＞5d
例数11177861
百分比[1**********]
Table 4
ADＲ的发生程度有关联。其中严重药品ADＲ的评
价，参照国家药品ADＲ监测中心发布的《常见严重（监测与评价综药品ADＲ技术规范及评价标准》201026号），对严重药物ADＲ进行判定，余下同。临床研究多认为，药物及食物过敏史是影响其ADＲ发生最重要的因素。近年也有类似报道［3］，既往有过敏史者发生药品ADＲ的机会增多。例如在过敏史阳性人群中，头孢类药物变态反应和总ADＲ10倍发生率比过敏史阴性者高14，
［4］
2. 9
舒血宁注射液50例个案中有32
例标明了药品批号，涉及国内9个厂家和1个国外
药品批号
黑龙江的产品。其中神威药业集团有限公司11例，珍宝岛药业股份有限公司7例，北京双鹤药业股份有限公司4例，浙江天瑞药业有限公司4例，海南通用三洋药业有限公司1例，万荣三九药业有限公司
。然而，也有
报道认为既往有过敏史的患者与无过敏史的患者对
［5］
药物ADＲ发生的情况没有显著的统计学差异。有研究发现许多有青霉素过敏史的患者对头孢菌素
［6］
类抗菌药并不过敏。可以认为，既往过敏史并不一定会增加ADＲ的发生率。目前，尚无关于舒血宁注射液ADＲ发生与过敏史的关系的大样本研究，尚
公司1例，上海新先锋药业有限公司1例，石药银湖
山西太原药业有限公司1例，德制药有限公司1例，·3192·
不能确定过敏史对于ADＲ发生率的影响。另在本
次研究中，文献的计量分析结果显示，发生严重ADＲ的患者都没有过敏史或未记录有无过敏史，而有过敏史的患者发生的都是一般ADＲ。未注明厂家的舒血宁注射液的个案信息分析也显示同样结果。后查阅其他厂家的舒血宁注射液的ADＲ个案报道，分析结果与上述一致。目前所有的舒血宁注
50个案例）的射液ADＲ个案报道（共计37篇文献，
ADＲ的发生程度与过敏史没有关联，分析结果表明，
故既往过敏史并不一定会加重ADＲ的发生程度。提示在使用舒血宁注射液时，患者无论有无过敏史，都有
故所有的用药患者，用药期间都应可能发生重度ADＲ，
密切观察。另既往过敏史（非银杏叶制剂过敏）患者也
可先做皮试，若皮试结果阴性，则能酌情用药。3. 2
最近的实验研究表明，舒血宁注射液具有对缺血心肌、受损肝脏再灌注可改善血管内皮损以及缺血区脑组织的保护作用，伤、增加脑血流量、清除自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率和增强机体细胞免疫活性等。临床主要用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。通过分析50例个案的舒血
发现绝大多数患者都能够按宁注射液的使用情况，
照药品说明书规定的用法用量、适应证或医嘱用药，
超说明书用药致ADＲ事件的比例不高。3. 3
舒血宁注射液的严重
ADＲ表现主要以全身性损害、呼吸系统损害为主。中轻度ADＲ主要以皮肤及其附件、中枢及外周神经
心脑血管系统损害和胃肠系统损害为主，具体系统、
临床表现见表3。提示临床医护人员在发现以上症状时，应考虑为舒血宁注射液的ADＲ/事件，及时采取相应的措施。对发生ADＲ患者应采取立即停药，抗过敏、抗休克等对症治疗，几乎所有的ADＲ都可以得到控制。通过分析ADＲ的临床表现和发生时间，其ADＲ主要为I 型速发型变态反应和IV 型迟发型变态反应。I 型速发型变态反应可能是银杏叶注射液中含有较高的银杏酚酸类成分有关，这些生物大分子基团本身作为抗原或半抗原进入机体刺激免疫系统产生，即抗原物质进入人体后迅速与体内预存的相应亲细胞过敏抗体IgE 相结合，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放出组织胺或类组织胺物质，使多种脏器组织在极短时间内产生一系列负反应，包括小血管扩张充血，渗透性增强，以呼吸系
ADＲ特征与发生机制
［7］
统损害多见，严重可致过敏性休克。IV 型迟发型变态反应是由于致敏淋巴细胞受抗原攻击后产生淋巴
因子，造成组织损伤，故多见过敏性皮炎。提示临床使用中要对患者进行全程监测，特别是在静滴1h 内应密切观察患者情况。3. 4
严重ADＲ与溶媒之前有多篇实验研究和临床报道，舒血宁注射液容易和生理盐水发生盐析反
应，这可能是国内舒血宁注射液的使用说明书注明溶媒为5%葡糖糖的主要原因。然而，在临床实际应用中，以生理盐水为溶媒，也较为普遍。并且有报道，舒血宁与葡萄糖配伍ADＲ发生率高，而与生理目前尚没有足够的循证医学盐水配伍则明显降低，
舒血宁注射液严重证据。本次研究中的数据表明，
ADＲ的发生与使用的溶媒5%葡糖糖有较大关联。舒血宁注射液10例严重ADＲ个案中，使用的溶媒
都是5%葡糖糖。另有相关文献报道，联合用药发而用现使用葡萄糖注射液配液发生严重ADＲ较多，
［8］
氯化钠配液发生率较低。舒血宁注射液严重ADＲ的发生与葡萄糖注射液的使用是否存在正相5%葡糖糖作为舒血宁注射液的溶媒是否合关系，理，有待进一步研究。
另有一项实验结果表明，同一批号的中药注射剂与不同厂家生产的输液配伍后混合溶液的不溶性微粒数有较大差别，同一个批号的中药注射剂与不同厂家生产的输液后混合溶液中所含2μm 不溶性
［9］
微粒数差别甚至最大达40倍。同一成分的溶媒，由于厂家的不同，且不论质量的优劣，其pH 、溶解度
这些因素可导致同等存在一定范围区值内的区别，
一个批号的中药注射剂与不同厂家生产的同一成分
的溶媒配伍后溶液质量的不同，若配伍后不溶性微粒数较多，这些不溶性微粒可造成局部血管堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿、静脉
［10］炎、肉芽肿，从而引起过敏反应和热原反应。可以认为，有些ADＲ并不一定是中药注射剂的问题，
用药情况与ADＲ/事件
而是溶媒的因素。因此，建议临床不良事件报告不仅要标明中药注射剂的生产厂家和批号，也要标明溶媒的生产厂家和批号。
输液微粒是输液过程中进入人体的非代谢颗粒杂质，直径多在1 15μm ，少数可在50 300
［11］
μm 。普通输液器只能截留＞10μm 的微粒，而人体毛细血管的直径只有4 7μm 。大的微粒会引
起血管栓塞，小的微粒进入肺循环引起肉芽肿。关
·3193·
于如何减少溶液的不溶性颗粒，有研究表明采用精
密输液器输注中药注射剂可截留大量不溶性微粒，可以减少不溶性微粒进入血液，进而减低静脉炎、过
［12］
敏反应等药物ADＲ的发生。建议厂家配备专用或者静脉滴注时使用精密输液器，可以有效降溶媒，
低其ADＲ的发生率。3. 5
ADＲ/事件相关信息记录的重要性
引起药品
不良事件的因素甚多，每个因素都有可能导致不良事件的发生，有时并不一定是药品的问题，而应该考虑是否规范用药。例如注射用药操作环境、配置药液的放置时间、连续使用其他注射剂前后是否冲管全面、及时、详细记录ADＲ事件的相关信等。因此，
有利于准确评判ADＲ事件，找出主要影响因素。息，
本研究发现部分个案报道中有部分重要信息的缺失和错误，如合并用药、过敏史、滴速、药品批号等，建议临床医护人员在发现ADＲ/ADE时，应及时、准
详细地记录各项相关信息。确、3. 6
本文的研究建立在为数不多的ADＲ个案的分析之上，代表性不强，不足以反映舒血宁注
局限性
射液ADＲ/事件发生的全貌；个案来源于文献，可能存在发表偏倚；文献质量良莠不齐，部分信息缺失。然而，以上分析结果可以为舒血宁注射液安全性研
究提供可能的线索。
［参考文献］
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J ］．中国药业，2013，22（1）：29．析［
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［5］曹虹，曹芳，孙熠．眼底荧光血管造影ADＲ与药物过敏史的
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［12］韩红梅，支英杰．采用精密输液器输注中药注射剂的作用
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Adverse drug reactions case reports for parenterally administered
Shuxuening based on analysis of literature
AI Qing-hua 1，WEI Xu 2，XIE Yan-ming 2*，LIAO Xing 2，WANG Zhi-fei 2
（1．Post-doctoral Station ，China Academy of Chinese Medical Sciences ，Beijing 100700，China ；
2．Institute of Ｒesearchin Clinical Medicine ，China Academy of Chinese Medical Sciences ，Beijing 100700，China ）［Abstract ］Parenterally administered Shuxuening had made important contributions in the treatment of ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases since its use in 1995．Parenterally administered Shuxuening is widely used in clinical practice hence concern over its safety has gradually arisen．Based on published adverse drug reaction （ADＲ）case reports ，this article analyzes cpatient charac-teristics and other data including ：gender ，age ，history of allergies ，primary disease ，dose ，treatment course ，solvent ，ADＲoccurrence and time scales．This will provide a clinical reference regarding ADＲsto parenterally administered Shuxuening and influencing factors on their occurrence．Analysis showed that ADＲsclinical symptoms include systemic damage ，with damage to the skin ，mucous membranes and respiratory system most common．ADＲsoccurred earliest after 1minute of infusion ，and after the 11th day at the latest．70%cases of ADＲoccurred within 1hour ，therefore rapid occurrence is a primary clinical characteristic．The medication was largely used in accord-ance with the drug manual ，and of the association of ADＲswith allergies or different drug combination was not high．The occurrence of ADＲsmay not be entirely associated with the drug but the solvent used in its manufacture may be an important factor．
［Key words ］parenterally administered Shuxuening ；adverse drug reactions /adversedrug events ；solvent
doi ：10．4268/cjcmm20131847
·3194·
［责任编辑陈玲］
·文献分析与系统评价·
舒血宁注射液ADＲ个案报道文献计量分析
122*22
艾青华，魏戌，谢雁鸣，廖星，王志飞
（1. 中国中医科学院博士后流动站，北京100700；
2. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700）
［摘要］舒血宁注射液自1995年上市以来，在缺血性心脑血管疾病的治疗中作出了重要贡献。随着近年在临床上的广泛使用，其药品的安全性也逐渐受到人们的关注。该文通过检索国内公开发表的舒血宁注射液ADＲ个案报道，分别对文献中ADＲ发生时间等数据进行计量分析，的性别、年龄、过敏史、原发病、剂量、疗程、溶媒、旨在研究舒血宁注射液ADＲ发生的规律和影响因素，为临床合理用药提供参考。分析结果表明：舒血宁注射液ADＲ临床表现以全身性损害、皮肤、黏膜损害和呼吸ADＲ最早发生于输液1min 后，70%个案的系统损害为主，最晚发生于连续输液第11天，从ADＲ发生时间具体分布来看，ADＲ发生在1h 之内，显示其ADＲ以速发型过敏反应为主。舒血宁注射液在临床应用中，超说明书用药致ADＲ/ADE的比例不高，尚未发现ADＲ的发生程度与过敏史、合并用药有关联，其ADＲ的发生不完全是药品的问题，溶媒可能是一个重要的因素。
［关键词］舒血宁注射液；不良反应；溶媒
ADＲ（adverse drug reaction ）报道分为群案报道和个案报道，群案报道主要来自某个医院信息系统的回顾性病例分析和某个省份的ADＲ中心报告，报道的病例数相对较多，但缺少患者个人信息及其使用药品的描述。个案报道则来自不不同医院的单例或几例的病例报告，患同地区、
者个人信息及其使用药品的描述较为详细。二者从不同的层面反映药物所引发的ADＲ特征，可以为临床安全用药提供参考。近几年，关于舒血宁注射液ADＲ个案报道的文献分析陆续发
［1］
发表病例最多的1篇为32例，最近发表的表，
1篇为27例［2］。然而笔者通过检索国内多个数据库，发现其例数应不少于50例，说明之前的发表研究文献检索均不够全面。笔者将检索到的
采用文献计量学方法对个案文献病例收集全文，
进行信息提取和频数分析，以期寻找舒血宁ADＲ
特征及其分布规律。
1材料与方法1. 1
文献检索检索中国生物医学文献服务系统（中文库）、CNKI 中国期刊全文万方数据资源库群、数据库和VIP 医药资源信息系统。检索时段为：建
01-11。检索策略优先查全率，库时间到2013-检索“舒血宁”and 题名or 关键词or 摘要式为：全文包含
“ADＲ”or “过敏”or “ADＲ”or “输液”and 不含包含
“舒血宁片”，获得文献题录。导入文献管理软件Note Express 查重，并根据摘要筛选文献，剔除非相VIP ，通过CNKI ，万方数据库下载全文，根据关文献，
全文筛选文献，剔除非相关文献。1. 2
舒血宁注射液的ADＲ个案报道，内容应包括发生不良事件的患者基本信息、用药信
纳入标准
息和临床表现等。
1. 3排除标准安全性监测研究或若干例ADＲ汇总分析；有效性临床试验提到舒血宁注射液的ADＲ；舒血宁注射液的ADＲ文献综述；未报道不良
［收稿日期］2013-05-22
［基金项目］国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09502-030）；国家自然科学基金项目（81202776）；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目（ZZ070817）［通信作者］［作者简介］
*
事件表现的个案；重复发表的文献。
1. 4文献信息提取与分析本研究共纳入37篇个案报道，共计50个案例，按照设计的ADＲ个案信息提取表，逐项填写信息，提取项目包括文献的题目、刊载的期刊名、报道者单位、文献发表年份、性别、年ADＲ临床表现、ADＲ发生时间、龄、过敏史、原发病、溶媒、给药途径、剂量、滴速、合并用药、药品批号和
谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床Tel ：艾青华，博士，研究方向为中医药循证医学，
Tel ：（010）64014411-3302，E-mail ：datamining5288@163．com 评价，
（010）64014411-3351，E-mail ：aimly28@163. com
·3190·
发生ADＲ后患者接受的处理措施及预后，然后采用
频数分析的方法分析数据。22. 1
结果
文献发表情况年份和期刊：自2006年起，开始有舒血宁ADＲ的个案报道，之后每年都有报道，
48. 61%，仍为主要疾病，具体分布见表2。
表2
原发病分布
Distribution of the primary disease
分类
缺血性心脑血管疾病
冠心病脑梗塞心绞痛脑供血不全缺血性脑血管病心肌缺血
其他心脑血管疾病
心力衰竭心房纤颤心律失常
慢性肺源性心脏病扩张性心肌病
高血压代谢综合征呼吸系统疾病
糖尿病高脂血症上呼吸道感染肺部疾病
耳疾
神经性耳疾突发性耳聋
其他
眩晕胸闷胸痛
病毒性脑炎后遗症慢性丙型肝炎慢性胃炎
慢支合并肺部感染
具体分型
例数[**************]22
慢性支气管炎急性发作1
1慢性阻塞性肺气肿神经性耳聋神经性耳鸣
1123111111
Table 2
原发病心脑血管疾病
其中报道最多的年份为2010年，有14篇。2006—
2012年，4，2，7，14，3，5篇，各年份发表数量为2，共计37篇。这些文献分别发表于国内33种期刊，其《中国药物警戒》3篇，《中国实用医药》、《山东医中药》各2篇，其余均为1篇。作者单位与地域：37篇文献的作者来自国内33家医院，其中三级医院17家，二级医院16家。发文延边大学附属医院3篇，广西玉林市第量数据显示，二人民医院、解放军第253医院各2篇，其余均为1篇。作者所在地遍及17个省市，发文量最高的3个地区分别为吉林（5篇）、黑龙江（4篇）、陕西（4篇）。北方地区共发表32篇，而南方地区只有5篇。2. 2性别与年龄50例个案中有49例标明了性别和年龄，其中男性24例，女性25例。年龄最大的85岁，最小的31岁，详见表1。数据显示舒血宁注51 60岁的患者射液发生ADＲ的男女比例相当，ADＲ发生率最高。
表1
性别与年龄分布
Distribution of age and gender
男性例数
139722
女性例数
668230
百分比14. 2918. 3734. 6918. 3710. 204. 08
Table 1
年龄/岁31 4041 5051 6061 7071 80＞80
面神经炎
2. 5给药方式、剂量、溶媒和滴速舒血宁注射液
药品说明书的用法用量中对静脉滴注的一日剂量和溶媒有明确说明：每日20mL ，用5%葡糖糖注射液或遵医嘱。本研究稀释250mL 或500mL 后使用，
静脉滴注49例，静脉推注1例；一次的50例个案中，
配药的剂量大部分为20mL ，有32例，其余均小于20mL ；使用的溶媒70%（35/50）为5%葡糖糖250mL ，24%（12/50）为0. 9%生理盐水250mL ，另有6%（3/50）未注明所使用的溶媒；详细记录滴速的报告只有34%（17/50），滴速大致为40 50 滴/min。2. 6
合并用药50例个案中，标明合并用药的10
“无合并用药”例，标明的3例，其他37例未注明。
2. 3
过敏史50例个案中，标明有药物过敏史者6
1例为炎琥宁注射液过例，其中4例为青霉素过敏、1例有药物过敏史，敏、但具体过敏药物不详。标明
另有19例未标明是否有过敏史。无过敏史者25例，
2. 4
原发病舒血宁注射液药品说明书的功能主
治为：扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。本研
60%（30/50）属究的50例个案全部标明了原发病，
于以上适应证范围内。由于部分患者患有多种疾50例患者的原发病共病，合并计量分析结果显示，计29种，缺血性心脑血管疾病的构成比为
10例合并用药的患者在滴注舒血宁注射液期间，均
未同时使用其他注射剂，没有混合用药。但有联合例如滴注舒血宁注射液前后，使用其他注射用药，
·3191·
剂，或者口服其他药物。合并用药多为降糖、降压、
抗血小板、扩冠等缺血性心脑血管疾病的常见药，也有少许抗菌、抗病毒药物。10例合并用药患者所发生的ADＲ程度一般，并未发现合并用药与ADＲ的发生程度有关联。
表3
ADＲ主要临床表现The adverse reactions
例次[1**********]141
2. 7
ADＲ特征50例个案中无死亡病例，但有10
7例过敏性休克，3例严重过敏样例严重不良反应，
反应。舒血宁注射液的ADＲ累及7个系统/器官的
49种临床表现，见表3，以全身性损害、皮肤、黏膜损害和呼吸系统损害为主要临床表现。
Table 3
累及系统/器官全身性
皮肤、黏膜呼吸系统
中枢及外周神经系统消化系统循环系统五官科系统泌尿系统
主要临床表现（例）
过敏性休克（7）、发热（9）、寒战（4）、全身大汗淋漓（3）、震颤（3）、四肢发冷（2）、全身不适（2）、脉搏微弱（1）、畏寒（1）
凝血障碍（1）、四肢关节不适（1）、肤痒（9）、静脉炎（7）、皮疹（7）、肤红（3）、水疱疹（1）、皮肤肿胀（1）、黏膜糜烂（1）呼吸困难（6）、胸闷（6）、哮喘（3）、喉头瘙痒（3）、咳嗽（2）、喘息（2）、憋气（1）、喉头紧缩感（1）、声音嘶哑（1）、双肺哮鸣音（1）、喉头水肿（1）头痛（3）、意识不清（2）、头晕（2）、烦躁不安（2）、晕厥（1）、口舌发麻（1）、极度恐惧感（1）、嗜睡（1）恶心（3）、腹泻（3）、呕吐（2）、肠易激综合症（2）、腹痛（2）、腹胀（1）心悸（4）、紫绀（4）、心悸（3）眼睑肿胀（2）、结膜充血（1）、眼部不适（1）肾结石、输尿管结石急性发作（1）
2. 8
50例个案中全部标明了
ADＲ发生距离开始用药时间，其中最早发生于输液
ADＲ发生时间
国威玛舒培博士药厂1例。
2. 10发生ADＲ后患者接受的处理措施及预后舒血宁注射液50例个案发生ADＲ之后都立即停止输液，进行抗过敏、抗休克等对症治疗，症状均得以缓解/消失，最短时间为10min ，最长时间为15d 。3讨论3. 1
过敏史与ADＲ发生程度舒血宁注射液50
10例严重ADＲ患者均为无例个案计量数据显示，
6例药物过敏史过敏史者或未记录是否有过敏史，
患者所发生的ADＲ程度一般，并未发现过敏史与
1min 后，最晚发生于连续输液第11天，既有速发型
变态反应，也有迟发型变态反应。从ADＲ发生时间70%（35/50）个案的ADＲ发具体分布来看，见表4，
显示舒血宁注射液ADＲ以速发型变生在1h 之内，态反应为主。
表4
ADＲ发生时间
The time of ADＲoccurred
时间
1 5min 10 30min 40 60min 3h 1d 2 5d ＞5d
例数11177861
百分比[1**********]
Table 4
ADＲ的发生程度有关联。其中严重药品ADＲ的评
价，参照国家药品ADＲ监测中心发布的《常见严重（监测与评价综药品ADＲ技术规范及评价标准》201026号），对严重药物ADＲ进行判定，余下同。临床研究多认为，药物及食物过敏史是影响其ADＲ发生最重要的因素。近年也有类似报道［3］，既往有过敏史者发生药品ADＲ的机会增多。例如在过敏史阳性人群中，头孢类药物变态反应和总ADＲ10倍发生率比过敏史阴性者高14，
［4］
2. 9
舒血宁注射液50例个案中有32
例标明了药品批号，涉及国内9个厂家和1个国外
药品批号
黑龙江的产品。其中神威药业集团有限公司11例，珍宝岛药业股份有限公司7例，北京双鹤药业股份有限公司4例，浙江天瑞药业有限公司4例，海南通用三洋药业有限公司1例，万荣三九药业有限公司
。然而，也有
报道认为既往有过敏史的患者与无过敏史的患者对
［5］
药物ADＲ发生的情况没有显著的统计学差异。有研究发现许多有青霉素过敏史的患者对头孢菌素
［6］
类抗菌药并不过敏。可以认为，既往过敏史并不一定会增加ADＲ的发生率。目前，尚无关于舒血宁注射液ADＲ发生与过敏史的关系的大样本研究，尚
公司1例，上海新先锋药业有限公司1例，石药银湖
山西太原药业有限公司1例，德制药有限公司1例，·3192·
不能确定过敏史对于ADＲ发生率的影响。另在本
次研究中，文献的计量分析结果显示，发生严重ADＲ的患者都没有过敏史或未记录有无过敏史，而有过敏史的患者发生的都是一般ADＲ。未注明厂家的舒血宁注射液的个案信息分析也显示同样结果。后查阅其他厂家的舒血宁注射液的ADＲ个案报道，分析结果与上述一致。目前所有的舒血宁注
50个案例）的射液ADＲ个案报道（共计37篇文献，
ADＲ的发生程度与过敏史没有关联，分析结果表明，
故既往过敏史并不一定会加重ADＲ的发生程度。提示在使用舒血宁注射液时，患者无论有无过敏史，都有
故所有的用药患者，用药期间都应可能发生重度ADＲ，
密切观察。另既往过敏史（非银杏叶制剂过敏）患者也
可先做皮试，若皮试结果阴性，则能酌情用药。3. 2
最近的实验研究表明，舒血宁注射液具有对缺血心肌、受损肝脏再灌注可改善血管内皮损以及缺血区脑组织的保护作用，伤、增加脑血流量、清除自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率和增强机体细胞免疫活性等。临床主要用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。通过分析50例个案的舒血
发现绝大多数患者都能够按宁注射液的使用情况，
照药品说明书规定的用法用量、适应证或医嘱用药，
超说明书用药致ADＲ事件的比例不高。3. 3
舒血宁注射液的严重
ADＲ表现主要以全身性损害、呼吸系统损害为主。中轻度ADＲ主要以皮肤及其附件、中枢及外周神经
心脑血管系统损害和胃肠系统损害为主，具体系统、
临床表现见表3。提示临床医护人员在发现以上症状时，应考虑为舒血宁注射液的ADＲ/事件，及时采取相应的措施。对发生ADＲ患者应采取立即停药，抗过敏、抗休克等对症治疗，几乎所有的ADＲ都可以得到控制。通过分析ADＲ的临床表现和发生时间，其ADＲ主要为I 型速发型变态反应和IV 型迟发型变态反应。I 型速发型变态反应可能是银杏叶注射液中含有较高的银杏酚酸类成分有关，这些生物大分子基团本身作为抗原或半抗原进入机体刺激免疫系统产生，即抗原物质进入人体后迅速与体内预存的相应亲细胞过敏抗体IgE 相结合，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放出组织胺或类组织胺物质，使多种脏器组织在极短时间内产生一系列负反应，包括小血管扩张充血，渗透性增强，以呼吸系
ADＲ特征与发生机制
［7］
统损害多见，严重可致过敏性休克。IV 型迟发型变态反应是由于致敏淋巴细胞受抗原攻击后产生淋巴
因子，造成组织损伤，故多见过敏性皮炎。提示临床使用中要对患者进行全程监测，特别是在静滴1h 内应密切观察患者情况。3. 4
严重ADＲ与溶媒之前有多篇实验研究和临床报道，舒血宁注射液容易和生理盐水发生盐析反
应，这可能是国内舒血宁注射液的使用说明书注明溶媒为5%葡糖糖的主要原因。然而，在临床实际应用中，以生理盐水为溶媒，也较为普遍。并且有报道，舒血宁与葡萄糖配伍ADＲ发生率高，而与生理目前尚没有足够的循证医学盐水配伍则明显降低，
舒血宁注射液严重证据。本次研究中的数据表明，
ADＲ的发生与使用的溶媒5%葡糖糖有较大关联。舒血宁注射液10例严重ADＲ个案中，使用的溶媒
都是5%葡糖糖。另有相关文献报道，联合用药发而用现使用葡萄糖注射液配液发生严重ADＲ较多，
［8］
氯化钠配液发生率较低。舒血宁注射液严重ADＲ的发生与葡萄糖注射液的使用是否存在正相5%葡糖糖作为舒血宁注射液的溶媒是否合关系，理，有待进一步研究。
另有一项实验结果表明，同一批号的中药注射剂与不同厂家生产的输液配伍后混合溶液的不溶性微粒数有较大差别，同一个批号的中药注射剂与不同厂家生产的输液后混合溶液中所含2μm 不溶性
［9］
微粒数差别甚至最大达40倍。同一成分的溶媒，由于厂家的不同，且不论质量的优劣，其pH 、溶解度
这些因素可导致同等存在一定范围区值内的区别，
一个批号的中药注射剂与不同厂家生产的同一成分
的溶媒配伍后溶液质量的不同，若配伍后不溶性微粒数较多，这些不溶性微粒可造成局部血管堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿、静脉
［10］炎、肉芽肿，从而引起过敏反应和热原反应。可以认为，有些ADＲ并不一定是中药注射剂的问题，
用药情况与ADＲ/事件
而是溶媒的因素。因此，建议临床不良事件报告不仅要标明中药注射剂的生产厂家和批号，也要标明溶媒的生产厂家和批号。
输液微粒是输液过程中进入人体的非代谢颗粒杂质，直径多在1 15μm ，少数可在50 300
［11］
μm 。普通输液器只能截留＞10μm 的微粒，而人体毛细血管的直径只有4 7μm 。大的微粒会引
起血管栓塞，小的微粒进入肺循环引起肉芽肿。关
·3193·
于如何减少溶液的不溶性颗粒，有研究表明采用精
密输液器输注中药注射剂可截留大量不溶性微粒，可以减少不溶性微粒进入血液，进而减低静脉炎、过
［12］
敏反应等药物ADＲ的发生。建议厂家配备专用或者静脉滴注时使用精密输液器，可以有效降溶媒，
低其ADＲ的发生率。3. 5
ADＲ/事件相关信息记录的重要性
引起药品
不良事件的因素甚多，每个因素都有可能导致不良事件的发生，有时并不一定是药品的问题，而应该考虑是否规范用药。例如注射用药操作环境、配置药液的放置时间、连续使用其他注射剂前后是否冲管全面、及时、详细记录ADＲ事件的相关信等。因此，
有利于准确评判ADＲ事件，找出主要影响因素。息，
本研究发现部分个案报道中有部分重要信息的缺失和错误，如合并用药、过敏史、滴速、药品批号等，建议临床医护人员在发现ADＲ/ADE时，应及时、准
详细地记录各项相关信息。确、3. 6
本文的研究建立在为数不多的ADＲ个案的分析之上，代表性不强，不足以反映舒血宁注
局限性
射液ADＲ/事件发生的全貌；个案来源于文献，可能存在发表偏倚；文献质量良莠不齐，部分信息缺失。然而，以上分析结果可以为舒血宁注射液安全性研
究提供可能的线索。
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Adverse drug reactions case reports for parenterally administered
Shuxuening based on analysis of literature
AI Qing-hua 1，WEI Xu 2，XIE Yan-ming 2*，LIAO Xing 2，WANG Zhi-fei 2
（1．Post-doctoral Station ，China Academy of Chinese Medical Sciences ，Beijing 100700，China ；
2．Institute of Ｒesearchin Clinical Medicine ，China Academy of Chinese Medical Sciences ，Beijing 100700，China ）［Abstract ］Parenterally administered Shuxuening had made important contributions in the treatment of ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases since its use in 1995．Parenterally administered Shuxuening is widely used in clinical practice hence concern over its safety has gradually arisen．Based on published adverse drug reaction （ADＲ）case reports ，this article analyzes cpatient charac-teristics and other data including ：gender ，age ，history of allergies ，primary disease ，dose ，treatment course ，solvent ，ADＲoccurrence and time scales．This will provide a clinical reference regarding ADＲsto parenterally administered Shuxuening and influencing factors on their occurrence．Analysis showed that ADＲsclinical symptoms include systemic damage ，with damage to the skin ，mucous membranes and respiratory system most common．ADＲsoccurred earliest after 1minute of infusion ，and after the 11th day at the latest．70%cases of ADＲoccurred within 1hour ，therefore rapid occurrence is a primary clinical characteristic．The medication was largely used in accord-ance with the drug manual ，and of the association of ADＲswith allergies or different drug combination was not high．The occurrence of ADＲsmay not be entirely associated with the drug but the solvent used in its manufacture may be an important factor．
［Key words ］parenterally administered Shuxuening ；adverse drug reactions /adversedrug events ；solvent
doi ：10．4268/cjcmm20131847
·3194·
［责任编辑陈玲］